Fase II-forsøk GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Inklusjonskriterier:

• Pasientinformasjon og skriftlig informert samtykke
• Alder 18 år eller eldre
• Immunfenotypisk bekreftet B-CLL (IWCLL2008 og Matutes score 4 eller 5)
• Binet stadium C i henhold til IWCLL 2008 kriterier eller Binet stadium A og B med aktiv sykdom kan vurderes for inkludering.
• Pasienter uten tidligere behandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi) bortsett fra steroider i mindre enn 1 måned
• Fravær av 17p-delesjon vurdert av FISH (< 10 % positive kjerner)
• Ytelsesstatus ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (se vedlegg 4 for beregning av CIRS-skår) Obligatoriske inklusjonskriterier for behandling med ibrutinib

Hematologiske verdier må være innenfor følgende grenser:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1 G/L uavhengig av vekstfaktorstøtte
• Blodplater <100 G/L eller <50 G/L hvis benmargspåvirkning uavhengig av transfusjonsstøtte i begge situasjonene

Biokjemiske verdier innenfor følgende grenser:

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse
• Serumkreatinin ≤ 2 x ULN eller estimert glomerulær filtreringshastighet (Cockroft Gault≥ 40 mL/min/1,73 m2
• Kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive må praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode under og etter studien i samsvar med lokale forskrifter om bruk av prevensjonsmetoder for forsøkspersoner som deltar i kliniske studier. Menn må godta å ikke donere sæd under og etter studien. For kvinner gjelder disse restriksjonene i 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet. For menn gjelder disse restriksjonene i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Kvinner i fertil alder må ha negativ serum (beta-humant koriongonadotropin [Beta-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening. Kvinner som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert for denne studien.
• Signer (eller deres juridisk akseptable representanter må signere) et informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, inkludert biomarkører, og er villige til å delta i studien

Ekskluderingskriterier:

• Binet stadium A og B uten aktiv sykdom i henhold til IWCLL 2008 kriterier

  • Kjent HIV-seropositivitet
  • Hepatitt B eller C seropositivitet (med mindre det klart skyldes vaksinasjon)
  • Aktiv hemolyse (isolert positiv DAT er ikke et eksklusjonskriterie)
  • Forventet levealder < 6 måneder
  • Pasienten nektet å utføre benmargsbiopsien for evalueringspunkter
  • Klinisk signifikant autoimmun anemi
  • Aktiv andre malignitet som krever behandling (unntatt basalcellekarsinom in situ endometriekarsinom og tilfeldig prostatakarsinom) og/eller mindre enn 5 år CR etter brystkreft
  • Alle alvorlige komorbide tilstander som klasse III eller IV hjertesvikt, hjerteinfarkt innen måneder, ustabil angina, ventrikulære takyarytmier som krever pågående behandling, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom med hypoksemi, ukontrollert diabetes mellitus eller ukontrollert hypertensjon
  • Samtidig sykdom som krever langvarig bruk av kortikosteroider (> 1 måned)
  • Kjent overfølsomhet med anafylaktisk reaksjon på humaniserte monoklonale antistoffer eller noen av studiemedikamentene
  • Kontraindikasjon for bruk av Obinutuzumab.
  • Kontraindikasjon for bruk av Ibrutinib
  • Transformasjon til aggressiv B-celle malignitet (f.eks. diffust storcellet lymfom, Hodgkin-lymfom eller prolymfocytisk leukemi)
  • Aktiv bakteriell, viral eller soppinfeksjon
  • Unormal nyrefunksjon med kreatininclearance < 60 ml/min beregnet i henhold til formelen til Cockcroft og Gault
  • Totale nivåer av bilirubin, gammaglutamyltransferase eller transaminase > 2,5 ULN.
  • Enhver sameksisterende medisinsk eller psykologisk tilstand som vil utelukke deltakelse i de nødvendige studieprosedyrene
  • Pasient med mental defekt hindrer riktig forståelse av kravene til behandling.
  • Gravide eller ammende kvinner.
  • Voksen under lovkontroll
  • Fertile mannlige og kvinnelige pasienter som ikke kan eller ønsker å bruke en effektiv prevensjonsmetode, under og i 18 måneder etter den endelige behandlingen brukt i studiens formål.
  • Ingen tilknyttet trygd

Obligatoriske eksklusjonskriterier for behandling med Ibrutinib

• Større operasjon innen 4 uker etter randomisering.
• Kjent lymfom i sentralnervesystemet.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før randomisering.
• Krever antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter randomisering.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktivt hepatitt C-virus eller aktiv hepatitt B-virusinfeksjon eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika.
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av ibrutinib-kapsler, eller sette studieresultatene i unødig risiko.