Ensayo de fase II GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Criterios de inclusión:

• Información del paciente y consentimiento informado por escrito
• 18 años o más
• LLC-B confirmada inmunofenotípicamente (IWCLL2008 y puntuación de Matutes 4 o 5)
• El estadio C de Binet según los criterios IWCLL 2008 o los estadios A y B de Binet con enfermedad activa podrían considerarse para su inclusión.
• Pacientes sin tratamiento previo (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia) excepto esteroides por menos de 1 mes
• Ausencia de deleción 17p evaluada por FISH (< 10 % núcleos positivos)
• Estado funcional ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (consulte el apéndice 4 para el cálculo de la puntuación CIRS) Criterios de inclusión obligatorios para el tratamiento con ibrutinib

Los valores hematológicos deben estar dentro de los siguientes límites:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1 G/L independiente del apoyo del factor de crecimiento
• Plaquetas <100 G/L o <50 G/L si hay afectación de la médula ósea independientemente del apoyo transfusional en cualquier situación

Valores bioquímicos dentro de los siguientes límites:

• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático
• Creatinina sérica ≤ 2 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (Cockroft Gault ≥ 40 ml/min/1,73 m2
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [Beta-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Binet estadio A y B sin enfermedad activa según criterios IWCLL 2008

  • Seropositividad conocida al VIH
  • Seropositividad para hepatitis B o C (a menos que se deba claramente a la vacunación)
  • Hemólisis activa (DAT positiva aislada no es criterio de exclusión)
  • Esperanza de vida < 6 meses
  • Negativa del paciente a realizar la biopsia de médula ósea para puntos de evaluación
  • Anemia autoinmune clínicamente significativa
  • Segunda neoplasia maligna activa que actualmente requiere tratamiento (excepto carcinoma basocelular in situ, carcinoma de endometrio y carcinoma de próstata incidental) y/o menos de 5 años de RC después del cáncer de mama
  • Cualquier afección comórbida grave, como insuficiencia cardíaca de clase III o IV, infarto de miocardio en meses, angina inestable, taquiarritmias ventriculares que requieran tratamiento continuo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con hipoxemia, diabetes mellitus no controlada o hipertensión no controlada
  • Enfermedad concomitante que requiere uso prolongado de corticoides (> 1 mes)
  • Hipersensibilidad conocida con reacción anafiláctica a los anticuerpos monoclonales humanizados o a cualquiera de los fármacos del estudio
  • Contraindicación para el uso de Obinutuzumab.
  • Contraindicación para el uso de Ibrutinib
  • Transformación a malignidad agresiva de células B (p. linfoma difuso de células grandes, linfoma de Hodgkin o leucemia prolinfocítica)
  • Infección bacteriana, viral o fúngica activa
  • Función renal anormal con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault
  • Niveles de bilirrubina total, gamma glutamiltransferasa o transaminasas > 2,5 ULN.
  • Cualquier condición médica o psicológica coexistente que impida la participación en los procedimientos de estudio requeridos
  • Paciente con deficiencia mental que impide la correcta comprensión de los requerimientos del tratamiento.
  • Mujeres embarazadas o lactantes.
  • Adulto bajo control de la ley
  • Pacientes fértiles masculinos y femeninos que no pueden o no desean utilizar un método anticonceptivo eficaz, durante y hasta 18 meses después del tratamiento final utilizado para los fines del estudio.
  • Sin afiliado a la seguridad social

Criterios de exclusión obligatorios para el tratamiento con Ibrutinib

• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la aleatorización.
• Linfoma del sistema nervioso central conocido.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activa o el virus de la hepatitis B activa o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV).
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.