Studie fáze II GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Kritéria pro zařazení:

• Informace pacienta a písemný informovaný souhlas
• Věk 18 let nebo starší
• Imunofenotypicky potvrzená B-CLL (IWCLL2008 a Matutes skóre 4 nebo 5)
• Binetovo stadium C podle kritérií IWCLL 2008 nebo Binetovo stadium A a B s aktivním onemocněním by mohlo být zváženo pro zařazení.
• Pacienti bez předchozí léčby (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie) kromě steroidů po dobu kratší než 1 měsíc
• Absence delece 17p podle hodnocení FISH (< 10 % pozitivních jader)
• Stav výkonu ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (výpočet skóre CIRS viz příloha 4) Povinná kritéria pro zařazení do léčby ibrutinibem

Hematologické hodnoty musí být v následujících mezích:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1 G/l nezávisle na podpoře růstovým faktorem
• Krevní destičky <100 G/l nebo <50 G/l, pokud je postižení kostní dřeně nezávislé na podpoře transfuze v obou situacích

Biochemické hodnoty v rámci následujících limitů:

• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu
• Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (Cockroft Gault≥ 40 ml/min/1,73 m2
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [Beta-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit

Kritéria vyloučení:

• Binet stadium A a B bez aktivního onemocnění podle kritérií IWCLL 2008

  • Známá HIV séropozitivita
  • Séropozitivita na hepatitidu B nebo C (pokud není jednoznačně způsobena očkováním)
  • Aktivní hemolýza (izolovaný pozitivní DAT není vylučovacím kritériem)
  • Předpokládaná délka života < 6 měsíců
  • Odmítnutí pacienta provést biopsii kostní dřeně pro hodnocení bodů
  • Klinicky významná autoimunitní anémie
  • Aktivní druhá malignita v současné době vyžadující léčbu (kromě bazaliomu in situ endometriálního karcinomu a náhodného karcinomu prostaty) a/nebo méně než 5 let CR po karcinomu prsu
  • Jakékoli závažné komorbidní stavy, jako je srdeční selhání třídy III nebo IV, infarkt myokardu během měsíců, nestabilní angina pectoris, komorové tachyarytmie vyžadující pokračující léčbu, těžká chronická obstrukční plicní nemoc s hypoxémií, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo nekontrolovaná hypertenze
  • Souběžné onemocnění vyžadující dlouhodobé užívání kortikosteroidů (> 1 měsíc)
  • Známá přecitlivělost s anafylaktickou reakcí na humanizované monoklonální protilátky nebo kterékoli ze studovaných léků
  • Kontraindikace použití obinutuzumabu.
  • Kontraindikace použití Ibrutinibu
  • Transformace na agresivní malignitu B-buněk (např. difuzní velkobuněčný lymfom, Hodgkinův lymfom nebo prolymfocytární leukémie)
  • Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce
  • Abnormální funkce ledvin s clearance kreatininu < 60 ml/min vypočtená podle vzorce Cockcrofta a Gaulta
  • Hladiny celkového bilirubinu, gama glutamyltransferázy nebo transamináz > 2,5 ULN.
  • Jakýkoli souběžný zdravotní nebo psychologický stav, který by vylučoval účast na požadovaných studijních postupech
  • Pacient s mentální nedostatečností bránící správnému pochopení požadavků léčby.
  • Těhotné nebo kojící ženy.
  • Dospělý pod kontrolou zákona
  • Plodní pacienti mužského a ženského pohlaví, kteří nemohou nebo nechtějí používat účinnou metodu antikoncepce, během a 18 měsíců po konečné léčbě použité pro účely studie.
  • Žádná přidružená společnost k sociálnímu zabezpečení

Povinná vylučovací kritéria pro léčbu ibrutinibem

• Velká operace do 4 týdnů od randomizace.
• Známý lymfom centrálního nervového systému.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací.
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Vyžaduje léčbu silnými inhibitory CYP3A.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.