Phase-II-Studie GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Einschlusskriterien:

• Patienteninformation und schriftliche Einverständniserklärung
• Alter 18 Jahre oder älter
• Immunphänotypisch bestätigte B-CLL (IWCLL2008 und Matutes-Score 4 oder 5)
• Binet-Stadium C gemäß den IWCLL-Kriterien von 2008 oder Binet-Stadium A und B mit aktiver Erkrankung könnten für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Patienten ohne vorherige Behandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie) mit Ausnahme von Steroiden für weniger als 1 Monat
• Fehlen einer 17p-Deletion, bewertet durch FISH (< 10 % positive Zellkerne)
• Leistungsstatus ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (siehe Anhang 4 zur Berechnung des CIRS-Scores) Obligatorische Einschlusskriterien für die Behandlung mit Ibrutinib

Hämatologische Werte müssen innerhalb der folgenden Grenzen liegen:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 G/L, unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung
• Blutplättchen < 100 G/L oder < 50 G/L bei Beteiligung des Knochenmarks unabhängig von der Transfusionsunterstützung in beiden Situationen

Biochemische Werte innerhalb der folgenden Grenzen:

• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs
• Serumkreatinin ≤ 2 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockroft Gault≥ 40 ml/min/1,73 m2
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie keinen Samen zu spenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [Beta-hCG]) oder im Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Binet-Stadium A und B ohne aktive Erkrankung gemäß den Kriterien von IWCLL 2008

  • Bekannte HIV-Seropositivität
  • Seropositivität für Hepatitis B oder C (sofern nicht eindeutig durch Impfung bedingt)
  • Aktive Hämolyse (isolierter positiver DAT ist kein Ausschlusskriterium)
  • Lebenserwartung < 6 Monate
  • Weigerung des Patienten, die Knochenmarkbiopsie für Bewertungspunkte durchzuführen
  • Klinisch signifikante Autoimmunanämie
  • Aktive Zweitmalignome, die derzeit behandelt werden müssen (außer Basalzellkarzinom in situ Endometriumkarzinom und zufälliges Prostatakarzinom) und/oder weniger als 5 Jahre CR nach Brustkrebs
  • Alle schweren Komorbiditäten wie Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb von Monaten, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachyarrhythmien, die eine laufende Behandlung erfordern, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Hypoxämie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder unkontrollierter Bluthochdruck
  • Begleiterkrankung, die eine längere Anwendung von Kortikosteroiden erfordert (> 1 Monat)
  • Bekannte Überempfindlichkeit mit anaphylaktischer Reaktion auf humanisierte monoklonale Antikörper oder eines der Studienmedikamente
  • Kontraindikation für die Anwendung von Obinutuzumab.
  • Kontraindikation für die Anwendung von Ibrutinib
  • Umwandlung in aggressive B-Zell-Malignität (z. diffuses großzelliges Lymphom, Hodgkin-Lymphom oder prolymphatische Leukämie)
  • Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion
  • Abnormale Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault
  • Gesamtbilirubin-, Gamma-Glutamyltransferase- oder Transaminasespiegel > 2,5 ULN.
  • Alle gleichzeitig bestehenden medizinischen oder psychischen Erkrankungen, die eine Teilnahme an den erforderlichen Studienverfahren ausschließen würden
  • Patient mit geistiger Behinderung, der ein angemessenes Verständnis der Behandlungsanforderungen verhindert.
  • Schwangere oder stillende Frauen.
  • Erwachsener unter gesetzlicher Kontrolle
  • Fruchtbare männliche und weibliche Patienten, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden können oder wollen, während und für 18 Monate nach der letzten Behandlung, die für die Zwecke der Studie verwendet wird.
  • Keine Zugehörigkeit zur Sozialversicherung

Obligatorische Ausschlusskriterien für die Behandlung mit Ibrutinib

• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung.
• Bekanntes Lymphom des zentralen Nervensystems.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
• Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten
• Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung.
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des aktiven Hepatitis-C-Virus oder der aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte.