Fase II-forsøg GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Inklusionskriterier:

• Patientoplysninger og skriftligt informeret samtykke
• Alder 18 år eller ældre
• Immunfænotypisk bekræftet B-CLL (IWCLL2008 og Matutes score 4 eller 5)
• Binet stadium C i henhold til IWCLL 2008 kriterier eller Binet stadium A og B med aktiv sygdom kunne overvejes til inklusion.
• Patienter uden tidligere behandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi) undtagen steroider i mindre end 1 måned
• Fravær af 17p deletion vurderet af FISH (< 10 % positive kerner)
• Ydeevnestatus ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (se bilag 4 for beregning af CIRS-score) Obligatoriske inklusionskriterier for behandling med ibrutinib

Hæmatologiske værdier skal være inden for følgende grænser:

• Absolut neutrofiltal (ANC) <1 G/L uafhængig af vækstfaktorstøtte
• Blodplader <100 G/L eller <50 G/L, hvis knoglemarvspåvirkning er uafhængig af transfusionsstøtte i begge situationer

Biokemiske værdier inden for følgende grænser:

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, medmindre stigningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse
• Serumkreatinin ≤ 2 x ULN eller estimeret glomerulær filtreringshastighed (Cockroft Gault≥ 40 mL/min/1,73 m2
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under og efter undersøgelsen i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​præventionsmetoder for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under og efter undersøgelsen. For kvinder gælder disse begrænsninger i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. For mænd gælder disse begrænsninger i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin [Beta-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse.
• Underskriv (eller deres juridisk acceptable repræsentanter skal underskrive) et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Binet stadium A og B uden aktiv sygdom i henhold til IWCLL 2008 kriterier

  • Kendt HIV seropositivitet
  • Hepatitis B eller C seropositivitet (medmindre det klart skyldes vaccination)
  • Aktiv hæmolyse (isoleret positiv DAT er ikke et eksklusionskriterie)
  • Forventet levetid < 6 måneder
  • Patient nægter at udføre knoglemarvsbiopsien for evalueringspunkter
  • Klinisk signifikant autoimmun anæmi
  • Aktiv anden malignitet, der i øjeblikket kræver behandling (undtagen basalcellecarcinom in situ endometriecarcinom og tilfældigt prostatacarcinom) og/eller mindre end 5 år CR efter brystkræft
  • Alle alvorlige komorbide tilstande såsom klasse III eller IV hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for måneder, ustabil angina, ventrikulære takyarytmier, der kræver løbende behandling, svær kronisk obstruktiv lungesygdom med hypoxæmi, ukontrolleret diabetes mellitus eller ukontrolleret hypertension
  • Samtidig sygdom, der kræver langvarig brug af kortikosteroider (> 1 måned)
  • Kendt overfølsomhed med anafylaktisk reaktion på humaniserede monoklonale antistoffer eller nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne
  • Kontraindikation til brug af Obinutuzumab.
  • Kontraindikation til brug af Ibrutinib
  • Transformation til aggressiv B-celle malignitet (f. diffust storcellet lymfom, Hodgkin-lymfom eller prolymfocytisk leukæmi)
  • Aktiv bakteriel, viral eller svampeinfektion
  • Unormal nyrefunktion med kreatininclearance < 60 ml/min beregnet efter formlen for Cockcroft og Gault
  • Total bilirubin, gamma glutamyltransferase eller transaminase niveauer > 2,5 ULN.
  • Enhver sameksisterende medicinsk eller psykologisk tilstand, der ville udelukke deltagelse i de påkrævede undersøgelsesprocedurer
  • Patient med mental defekt forhindrer korrekt forståelse af behandlingens krav.
  • Gravide eller ammende kvinder.
  • Voksen under lovkontrol
  • Fertile mandlige og kvindelige patienter, som ikke kan eller ønsker at bruge en effektiv præventionsmetode, under og i 18 måneder efter den endelige behandling, der anvendes til undersøgelsens formål.
  • Ingen tilknyttet socialsikring

Obligatoriske udelukkelseskriterier for behandling med Ibrutinib

• Større operation inden for 4 uger efter randomisering.
• Kendt lymfom i centralnervesystemet.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før randomisering.
• Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter randomisering.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virusinfektion eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika.
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.