Studio di fase II GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Criterio di inclusione:

• Informazioni per il paziente e consenso informato scritto
• Età 18 anni o più
• B-LLC confermata immunofenotipicamente (punteggio IWCLL2008 e Matutes 4 o 5)
• Lo stadio Binet C secondo i criteri IWCLL 2008 o lo stadio Binet A e B con malattia attiva potrebbero essere presi in considerazione per l'inclusione.
• Pazienti senza trattamento precedente (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia) ad eccezione degli steroidi per meno di 1 mese
• Assenza di delezione 17p valutata mediante FISH (< 10% di nuclei positivi)
• Performance status ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (vedere appendice 4 per il calcolo del punteggio CIRS) Criteri di inclusione obbligatori per il trattamento con ibrutinib

I valori ematologici devono rientrare nei seguenti limiti:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1 G/L indipendente dal supporto del fattore di crescita
• Piastrine <100 G/L o <50 G/L se il coinvolgimento del midollo osseo è indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni

Valori biochimici entro i seguenti limiti:

• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica
• Creatinina sierica ≤ 2 x ULN o tasso di filtrazione glomerulare stimato (Gault di Cockroft≥ 40 mL/min/1,73 m2
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana [Beta-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

• Stadio Binet A e B senza malattia attiva secondo i criteri IWCLL 2008

  • Sieropositività HIV nota
  • Sieropositività per epatite B o C (a meno che non sia chiaramente dovuta alla vaccinazione)
  • Emolisi attiva (il DAT positivo isolato non è un criterio di esclusione)
  • Aspettativa di vita < 6 mesi
  • Rifiuto del paziente di eseguire la biopsia del midollo osseo per i punti di valutazione
  • Anemia autoimmune clinicamente significativa
  • Secondo tumore maligno attivo che attualmente richiede trattamento (eccetto carcinoma a cellule basali carcinoma endometriale in situ e carcinoma prostatico incidentale) e/o meno di 5 anni di CR dopo carcinoma mammario
  • Qualsiasi grave condizione di comorbilità come insufficienza cardiaca di classe III o IV, infarto del miocardio entro pochi mesi, angina instabile, tachiaritmie ventricolari che richiedono un trattamento continuo, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva con ipossiemia, diabete mellito non controllato o ipertensione non controllata
  • Malattia concomitante che richiede l'uso prolungato di corticosteroidi (> 1 mese)
  • Ipersensibilità nota con reazione anafilattica agli anticorpi monoclonali umanizzati o a uno qualsiasi dei farmaci in studio
  • Controindicazione all'uso di Obinutuzumab.
  • Controindicazione all'uso di Ibrutinib
  • Trasformazione in malignità aggressiva delle cellule B (ad es. linfoma diffuso a grandi cellule, linfoma di Hodgkin o leucemia prolinfocitica)
  • Infezione batterica, virale o fungina attiva
  • Funzionalità renale anormale con clearance della creatinina < 60 ml/min calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault
  • Livelli di bilirubina totale, gamma glutamiltransferasi o transaminasi > 2,5 ULN.
  • Qualsiasi condizione medica o psicologica coesistente che precluderebbe la partecipazione alle procedure di studio richieste
  • Paziente con deficienza mentale che impedisce una corretta comprensione dei requisiti del trattamento.
  • Donne incinte o che allattano.
  • Adulto sotto il controllo della legge
  • Pazienti fertili di sesso maschile e femminile che non possono o non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace, durante e per 18 mesi dopo il trattamento finale utilizzato ai fini dello studio.
  • Nessun affiliato alla previdenza sociale

Criteri di esclusione obbligatori per il trattamento con Ibrutinib

• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla randomizzazione.
• Linfoma noto del sistema nervoso centrale.
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
• Richiede un trattamento con potenti inibitori del CYP3A.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla randomizzazione.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV).
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.