Ajout de l'anticorps PD-L1 MEDI4736 à une chimiothérapie taxane-anthracycline dans le cancer du sein triple négatif (GeparNuevo)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit pour toutes les études conformément aux exigences réglementaires locales avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
• Une documentation de base complète doit être envoyée à GBG Forschungs GmbH.
• Carcinome primitif unilatéral ou bilatéral du sein, confirmé histologiquement par biopsie au trocart. La ponction à l'aiguille fine seule ne suffit pas. La biopsie incisionnelle n'est pas autorisée. En cas de cancer bilatéral, l'investigateur doit décider de manière prospective quel côté sera évalué pour le critère principal.
• La lésion tumorale du sein ou des ganglions doit être mesurable en deux dimensions, de préférence par échographie. En cas de maladie inflammatoire, l'étendue de l'inflammation peut être utilisée comme lésion mesurable.
• Les patients doivent être aux stades suivants de la maladie : cT1b - cT4a-d, quelle que soit l'atteinte ganglionnaire.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein multifocal ou multicentrique, la plus grande lésion doit être mesurée.

• Maladie triple négative avec ER négatif/PR négatif/HER-2 négatif et valeur Ki-67 confirmée centralement. ER négatif est défini comme <1 % de cellules colorées, PR négatif est défini comme <10 % de cellules colorées et HER2 négatif est défini comme IHC 0/1+ ou IHC 2+ et l'hybridation in situ (ISH) de l'un ou l'autre rapport <2,0 ou moins de 6 copies de HER2 par cellule tumorale. Les TIL stromaux seront évalués en trois groupes : infiltrat immunitaire faible (0-10 % de TIL stromaux), infiltrat immunitaire intermédiaire (11-59 % de TIL stromaux), LPBC 60-100 % de TIL stromaux. Le statut PD-L1 et d'autres marqueurs prédéfinis seront évalués de manière prospective au cours de l'étude. Le tissu mammaire fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) provenant d'une biopsie au trocart doit donc être envoyé au laboratoire central de pathologie GBG avant la randomisation.
• Âge >=18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-1.
• La fonction cardiaque normale doit être confirmée par ECG et échographie cardiaque (FEVG ou fraction de raccourcissement) dans les 3 mois précédant la randomisation. Les résultats doivent être supérieurs à la limite normale de l'établissement.
• Test de grossesse négatif (urine ou sérum) dans les 14 jours précédant la randomisation pour toutes les femmes en âge de procréer. Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, après la ménopause par antécédent :> 60 ans et absence de règles depuis> = 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
• Compléter le bilan de stadification dans les 3 mois précédant la randomisation. Toutes les patientes doivent avoir subi une imagerie mammaire par échographie mammaire plus une mammographie bilatérale ou une IRM mammaire (l'une de ces <= 21 jours). Tous les patients doivent avoir subi une radiographie pulmonaire (AP et de profil), une échographie abdominale ou un scanner ou une IRM et une scintigraphie osseuse (selon les directives). En cas de scintigraphie osseuse positive, la radiographie osseuse est obligatoire. D'autres tests peuvent être effectués selon les indications cliniques.
• Les patients doivent être disponibles et conformes pour le diagnostic central, le traitement et le suivi.
• Exigences de laboratoire : hématologie, fonction hépatique, fonction rénale, fonction thyroïdienne

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie antérieure pour toute tumeur maligne.
• Radiothérapie antérieure pour le cancer du sein.
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les patientes en âge de procréer doivent mettre en œuvre des mesures contraceptives non hormonales adéquates (méthodes barrières, dispositifs contraceptifs intra-utérins, stérilisation) pendant le traitement de l'étude.
• État général inadéquat (inapte à une chimiothérapie à base d'agents ciblant les anthracyclines et les taxanes à dose dense et à dose intensifiée).
• Maladie maligne antérieure indemne depuis moins de 5 ans (sauf CIS du col de l'utérus et cancer de la peau non mélanomateux).
• 6. Insuffisance cardiaque congestive connue ou suspectée (> NYHA I) et/ou maladie coronarienne, angine de poitrine nécessitant un traitement anti-angineux, antécédents d'infarctus du myocarde, signes d'infarctus transmural à l'ECG, hypertension artérielle non contrôlée ou mal contrôlée (c.-à-d. TA > 140/90 mm Hg sous traitement avec au maximum deux antihypertenseurs), troubles du rythme nécessitant un traitement permanent, valvulopathie cliniquement significative.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Bazett
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, ulcère peptique actif ou gastrite, diathèses hémorragiques actives, y compris tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique, d'hépatite C ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de MEDI4736
• Maladies et affections auto-immunes (c.-à-d. maladie inflammatoire de l'intestin)
• Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques importants, y compris des troubles psychotiques, de la démence ou des convulsions qui empêcheraient la compréhension et le consentement éclairé
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Neuropathie motrice ou sensorielle préexistante d'une sévérité>= grade 2 selon les critères NCI-CTC v 4.0.
• Infection actuellement active.
• Cicatrisation incomplète ou fracture osseuse non cicatrisée.
• Contre-indications précises à l'utilisation de corticostéroïdes
• Réaction d'hypersensibilité connue à l'un des composés ou substances incorporées utilisées dans ce protocole ;
• Traitement concomitant avec :
• corticostéroïdes chroniques avant l'entrée dans l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent.
• autres médicaments immunosuppresseurs (par ex. MTX à faible dose)
• les hormones sexuelles (y compris la contraception hormonale) le traitement antérieur doit être arrêté avant l'entrée dans l'étude.
• autres médicaments expérimentaux ou toute autre thérapie anticancéreuse.
• Participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental non commercialisé dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris MEDI4736
• Patients masculins.