Dodanie przeciwciała PD-L1 MEDI4736 do chemioterapii taksanowo-antracyklinowej w potrójnie ujemnym raku piersi (GeparNuevo)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda na wszystkie badania zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
• Kompletna dokumentacja stanu wyjściowego musi zostać przesłana do GBG Forschungs GmbH.
• Jednostronny lub obustronny pierwotny rak piersi potwierdzony histologicznie biopsją gruboigłową. Sama aspiracja cienkoigłowa nie wystarczy. Biopsja nacinająca jest niedozwolona. W przypadku raka obustronnego badacz musi prospektywnie zdecydować, która strona będzie oceniana pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego.
• Zmiana guza w piersi lub węzłach chłonnych musi być mierzalna w dwóch wymiarach, najlepiej za pomocą ultrasonografii. W przypadku choroby zapalnej stopień zapalenia można wykorzystać jako mierzalną zmianę.
• Pacjenci muszą być w następujących stadiach choroby: cT1b - cT4a-d niezależnie od zajęcia węzłów chłonnych.

U pacjentek z wieloogniskowym lub wieloośrodkowym rakiem piersi należy zmierzyć największą zmianę.

• Choroba potrójnie ujemna z potwierdzoną centralnie ER-ujemną/PR-ujemną/HER-2-ujemną i centralnie potwierdzoną wartością Ki-67. ER-ujemne definiuje się jako wybarwione <1% komórek, PR-ujemne definiuje się jako wybarwione <10%, a HER2-ujemne definiuje się jako IHC 0/1+ lub IHC 2+ i hybrydyzację in situ (ISH) dla każdego stosunku <2,0 lub mniej niż 6 kopii HER2 na komórkę nowotworową. TIL podścieliska będą oceniane w trzech grupach: niski naciek immunologiczny (0-10% TIL podścieliska), średni naciek immunologiczny (11-59% TIL podścieliska), LPBC 60-100% TIL podścieliska. Status PD-L1 i inne predefiniowane markery będą oceniane prospektywnie podczas badania. Utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie tkanka piersi z biopsji gruboigłowej musi zatem zostać przesłana do centralnego laboratorium patologicznego GBG przed randomizacją.
• Wiek >=18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0-1.
• Prawidłowa czynność serca musi zostać potwierdzona za pomocą EKG i USG serca (LVEF lub frakcja skracająca) w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją. Wyniki muszą być powyżej normalnego limitu instytucji.
• Ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) w ciągu 14 dni przed randomizacją dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie w wywiadzie: >=60 lat i bez miesiączki przez >=1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnego wycięcia jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania.
• Ukończ ocenę stopnia zaawansowania w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją. Wszystkie pacjentki musiały mieć wykonane badanie USG piersi oraz obustronną mammografię lub MRI piersi (jeden z tych <= 21 dni). Wszyscy pacjenci muszą mieć wykonane zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (PA i boczne), USG jamy brzusznej lub tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny oraz scyntygrafię kości (zgodnie z wytycznymi). W przypadku pozytywnego wyniku scyntygrafii kości, obowiązkowe jest prześwietlenie kości. W zależności od wskazań klinicznych można wykonać inne badania.
• Pacjenci muszą być dostępni i stosować się do centralnej diagnostyki, leczenia i obserwacji.
• Wymagania laboratoryjne: Hematologia, Czynność wątroby, Czynność nerek, Czynność tarczycy

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza chemioterapia z powodu dowolnego nowotworu złośliwego.
• Wcześniejsza radioterapia raka piersi.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie niehormonalne metody antykoncepcji (metody barierowe, wkładki antykoncepcyjne wewnątrzmaciczne, sterylizacja) podczas leczenia badanego leku.
• Niewłaściwy stan ogólny (nienadający się do chemioterapii opartej na dużych dawkach, zwiększanych dawkach antracykliny i taksanu).
• Wcześniejsza choroba nowotworowa wolna od choroby przez mniej niż 5 lat (z wyjątkiem CIS szyjki macicy i nieczerniakowego raka skóry).
• 6. Rozpoznana lub podejrzewana zastoinowa niewydolność serca (>I wg NYHA) i/lub choroba niedokrwienna serca, dusznica bolesna wymagająca leczenia przeciwdławicowego, przebyty zawał mięśnia sercowego, cechy zawału przezściennego w EKG, niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. BP >140/90 mm Hg podczas leczenia maksymalnie dwoma lekami hipotensyjnymi), zaburzenia rytmu wymagające stałego leczenia, klinicznie istotna wada zastawkowa serca.
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Bazetta
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania MEDI4736
• Choroby i stany autoimmunologiczne (np. zapalna choroba jelit)
• Historia znaczących zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym zaburzeń psychotycznych, demencji lub drgawek, które uniemożliwiałyby zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Istniejąca wcześniej neuropatia ruchowa lub czuciowa o nasileniu >= stopnia 2 według kryteriów NCI-CTC, wersja 4.0.
• Obecnie aktywna infekcja.
• Niepełne gojenie się rany lub niezagojone złamanie kości.
• Zdecydowane przeciwwskazania do stosowania kortykosteroidów
• Znana reakcja nadwrażliwości na jeden ze związków lub substancji zawartych w tym protokole;
• Jednoczesne leczenie z:
• przewlekłe kortykosteroidy przed włączeniem do badania, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, które nie mogą przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu.
• inne leki immunosupresyjne (np. mała dawka MTX)
• hormony płciowe (w tym antykoncepcja hormonalna) wcześniejsze leczenie należy przerwać przed włączeniem do badania.
• inne leki eksperymentalne lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa.
• Udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem, który nie został wprowadzony do obrotu w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym MEDI4736
• Pacjenci płci męskiej.