Přidání protilátky PD-L1 MEDI4736 k chemoterapii taxan-anthracyklin u trojnásobně negativního karcinomu prsu (GeparNuevo)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas pro všechny studie v souladu s místními regulačními požadavky před zahájením specifických protokolových postupů.
• Kompletní základní dokumentace musí být zaslána GBG Forschungs GmbH.
• Jednostranný nebo oboustranný primární karcinom prsu, histologicky potvrzený core biopsií. Samotná aspirace tenkou jehlou nestačí. Incizní biopsie není povolena. V případě bilaterálního karcinomu musí zkoušející prospektivně rozhodnout, která strana bude hodnocena pro primární cílový ukazatel.
• Nádorová léze v prsu nebo uzlinách musí být měřitelná ve dvou rozměrech, nejlépe sonograficky. V případě zánětlivého onemocnění může být rozsah zánětu použit jako měřitelná léze.
• Pacienti musí být v následujících stádiích onemocnění: cT1b - cT4a-d bez ohledu na postižení uzlin.

U pacientek s multifokálním nebo multicentrickým karcinomem prsu by měla být změřena největší léze.

• Triple negativní onemocnění s centrálně potvrzeným ER negativním/PR negativním/HER-2 negativním a centrálně potvrzenou hodnotou Ki-67. ER negativní je definován jako <1 % obarvených buněk, PR negativní je definován jako <10 % zabarvených a HER2-negativní je definován jako buď IHC 0/1+ nebo IHC 2+ a in-situ hybridizace (ISH) v obou poměrech <2,0 nebo méně než 6 kopií HER2 na nádorovou buňku. Stromální TIL budou hodnoceny ve třech skupinách: nízký imunitní infiltrát (0-10% stromální TIL), střední imunitní infiltrát (11-59% stromální TIL), LPBC 60-100% stromální TIL. Stav PD-L1 a další předem definované markery budou prospektivně hodnoceny během studie. Ve formalínu fixovaná, v parafínu zalitá (FFPE) prsní tkáň z jádrové biopsie musí být proto před randomizací odeslána do centrální patologické laboratoře GBG.
• Věk >=18 let.
• ECOG Stav výkonu 0-1.
• Normální srdeční funkce musí být potvrzena EKG a ultrazvukem srdce (LVEF nebo zkracující se frakce) do 3 měsíců před randomizací. Výsledky musí být nad normálním limitem instituce.
• Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) během 14 dnů před randomizací pro všechny ženy ve fertilním věku. Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: >= 60 let a bez menstruace po dobu >= 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální podvázání vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
• Dokončete stagingové zpracování do 3 měsíců před randomizací. Všechny pacientky musely podstoupit zobrazení prsu ultrazvukem prsu plus bilaterální mamografii nebo MRI prsu (jeden z těchto <= 21 dnů). Všichni pacienti musí mít rentgen hrudníku (PA a laterální), ultrazvuk břicha nebo CT nebo MRI a kostní sken (podle pokynů). V případě pozitivního skenu kostí je povinné rentgenové vyšetření kostí. Jiné testy mohou být provedeny podle klinické indikace.
• Pacienti musí být k dispozici a musí splňovat požadavky na centrální diagnostiku, léčbu a sledování.
• Laboratorní požadavky: Hematologie, funkce jater, funkce ledvin, funkce štítné žlázy

Kritéria vyloučení:

• Předcházející chemoterapie pro jakoukoli malignitu.
• Předchozí radiační terapie rakoviny prsu.
• Těhotné nebo kojící pacientky. Pacientky ve fertilním věku musí během studijní léčby zavést adekvátní nehormonální antikoncepční opatření (bariérové ​​metody, intrauterinní antikoncepční tělíska, sterilizace).
• Neadekvátní celkový stav (nevhodný pro dávkově-denzní chemoterapii na bázi antracyklinů a taxanů s intenzitou dávky).
• Předchozí maligní onemocnění bylo bez onemocnění po dobu kratší než 5 let (kromě CIS děložního čípku a nemelanomatózní rakoviny kůže).
• 6. Známé nebo suspektní městnavé srdeční selhání (>NYHA I) a/nebo ischemická choroba srdeční, angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu, předchozí infarkt myokardu, průkaz transmurálního infarktu na EKG, nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná arteriální hypertenze (tj. TK >140 / 90 mm Hg při léčbě maximálně dvěma antihypertenzivy), abnormality rytmu vyžadující trvalou léčbu, klinicky významné chlopenní onemocnění.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Bazettovy korekce
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, aktivní peptický vřed nebo gastritidu, aktivní krvácivé diatézy včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV).
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání MEDI4736
• Autoimunitní onemocnění a stavy (tj. zánětlivé onemocnění střev)
• Anamnéza závažných neurologických nebo psychiatrických poruch včetně psychotických poruch, demence nebo záchvatů, které by bránily porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Preexistující motorická nebo senzorická neuropatie závažnosti >= 2. stupně podle kritérií NCI-CTC v. 4.0.
• Aktuálně aktivní infekce.
• Neúplné hojení ran nebo nezhojená zlomenina kosti.
• Jednoznačné kontraindikace pro použití kortikosteroidů
• Známá hypersenzitivní reakce na jednu ze sloučenin nebo inkorporovaných látek použitých v tomto protokolu;
• Souběžná léčba s:
• chronické kortikosteroidy před vstupem do studie s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
• jiné imunosupresivní léky (např. nízká dávka MTX)
• pohlavní hormony (včetně hormonální antikoncepce) předchozí léčba musí být ukončena před vstupem do studie.
• jiná experimentální léčiva nebo jakákoli jiná protirakovinná terapie.
• Účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem, který nebyl uveden na trh během 30 dnů před vstupem do studie.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně MEDI4736
• Mužští pacienti.