Добавление антитела PD-L1 MEDI4736 к таксан-антрациклиновой химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы (GeparNuevo)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие на все исследования в соответствии с местными нормативными требованиями до начала определенных протокольных процедур.
• Полная базовая документация должна быть отправлена ​​в GBG Forschungs GmbH.
• Односторонняя или двусторонняя первичная карцинома молочной железы, подтвержденная гистологически с помощью толстой биопсии. Одной тонкоигольной аспирации недостаточно. Инцизионная биопсия не допускается. В случае двустороннего рака исследователь должен проспективно решить, на какой стороне будет оцениваться первичная конечная точка.
• Опухоль в молочной железе или лимфатических узлах должна быть измерена в двух измерениях, предпочтительно с помощью сонографии. В случае воспалительного заболевания степень воспаления можно использовать в качестве измеримого поражения.
• Пациенты должны находиться на следующих стадиях заболевания: cT1b - cT4a-d независимо от поражения лимфатических узлов.

У пациентов с мультифокальным или мультицентровым раком молочной железы следует измерять самое большое поражение.

• Тройное негативное заболевание с централизованно подтвержденным ER-отрицательным/PR-отрицательным/HER-2-отрицательным и централизованно подтвержденным значением Ki-67. ER-отрицательный определяется как <1% окрашенных клеток, PR-отрицательный определяется как <10% окрашенных клеток, а HER2-отрицательный определяется как IHC 0/1+ или IHC 2+ и гибридизация in situ (ISH) при любом соотношении <2,0 или менее 6 копий HER2 на клетку опухоли. Стромальные TIL будут оцениваться в трех группах: низкий иммунный инфильтрат (0-10% стромальных TIL), промежуточный иммунный инфильтрат (11-59% стромальных TIL), LPBC 60-100% стромальных TIL. Статус PD-L1 и другие предопределенные маркеры будут оцениваться проспективно в ходе исследования. Таким образом, фиксированная формалином и залитая парафином (FFPE) ткань молочной железы из основной биопсии должна быть отправлена ​​​​в центральную лабораторию патологии GBG до рандомизации.
• Возраст >=18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0-1.
• Нормальная функция сердца должна быть подтверждена ЭКГ и ультразвуковым исследованием сердца (ФВ ЛЖ или фракция укорочения) в течение 3 месяцев до рандомизации. Результаты должны быть выше обычного предела учреждения.
• Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) в течение 14 дней до рандомизации для всех женщин детородного возраста. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т.е. в постменопаузе по анамнезу: >=60 лет и отсутствие менструаций в течение >=1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Завершите этапную обработку в течение 3 месяцев до рандомизации. Все пациенты должны были пройти визуализацию молочных желез с помощью УЗИ молочных желез плюс либо двустороннюю маммографию, либо МРТ молочных желез (один из этих методов <= 21 день). Все пациенты должны были пройти рентгенографию грудной клетки (переднюю и боковую), УЗИ брюшной полости или КТ или МРТ, а также сканирование костей (в соответствии с рекомендациями). В случае положительного результата сканирования костей обязательна рентгенография костей. Другие тесты могут быть выполнены по клиническим показаниям.
• Пациенты должны быть доступны и соответствовать требованиям для центральной диагностики, лечения и последующего наблюдения.
• Лабораторные требования: гематология, функция печени, функция почек, функция щитовидной железы

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия по поводу любого злокачественного новообразования.
• Предшествующая лучевая терапия рака молочной железы.
• Беременные или кормящие пациенты. Пациентки детородного возраста должны применять адекватные меры негормональной контрацепции (барьерные методы, внутриматочные противозачаточные средства, стерилизация) во время исследуемого лечения.
• Неадекватное общее состояние (не подходит для интенсивной химиотерапии на основе антрациклин-таксан-таргетных агентов с усиленной дозой).
• Злокачественное заболевание в анамнезе без признаков заболевания менее 5 лет (за исключением КИС шейки матки и немеланоматозного рака кожи).
• 6. Известная или подозреваемая застойная сердечная недостаточность (>NYHA I) и/или ишемическая болезнь сердца, стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, предшествующий инфаркт миокарда, признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ, неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (т.е. АД >140/90 мм рт.ст. на фоне лечения не более чем двумя антигипертензивными препаратами), нарушения ритма, требующие постоянного лечения, клинически значимые пороки сердца.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Базетта
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острого или хронического гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения MEDI4736
• Аутоиммунные заболевания и состояния (т. воспалительное заболевание кишечника)
• История серьезных неврологических или психических расстройств, включая психотические расстройства, слабоумие или судороги, которые препятствуют пониманию и предоставлению информированного согласия.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Ранее существовавшая моторная или сенсорная невропатия степени тяжести >= 2 степени по критериям NCI-CTC v 4.0.
• В настоящее время активная инфекция.
• Неполное заживление раны или незаживший перелом кости.
• Определенные противопоказания к применению кортикостероидов
• Известная реакция гиперчувствительности на одно из соединений или включенных веществ, используемых в этом протоколе;
• Параллельное лечение с:
• длительные кортикостероиды до включения в исследование, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• другие иммуносупрессивные препараты (например, низкие дозы метотрексата)
• половые гормоны (включая гормональную контрацепцию) предшествующее лечение должно быть прекращено до включения в исследование.
• другие экспериментальные препараты или любая другая противораковая терапия.
• Участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым, не продаваемым препаратом в течение 30 дней до включения в исследование.
• Любое предыдущее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая MEDI4736
• Пациенты мужского пола.