Adição do Anticorpo PD-L1 MEDI4736 a uma Quimioterapia Taxano-antraciclina no Câncer de Mama Triplo Negativo (GeparNuevo)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito para todos os estudos de acordo com os requisitos regulamentares locais antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
• A documentação básica completa deve ser enviada à GBG Forschungs GmbH.
• Carcinoma primário de mama unilateral ou bilateral, confirmado histologicamente por biópsia central. A aspiração com agulha fina sozinha não é suficiente. Biópsia incisional não é permitida. No caso de câncer bilateral, o investigador deve decidir prospectivamente qual lado será avaliado para o desfecho primário.
• A lesão tumoral na mama ou nos linfonodos deve ser mensurável em duas dimensões, preferencialmente por ultrassonografia. No caso de doença inflamatória, a extensão da inflamação pode ser usada como lesão mensurável.
• Os pacientes devem estar nos seguintes estágios da doença: cT1b - cT4a-d independentemente do envolvimento nodal.

Em pacientes com câncer de mama multifocal ou multicêntrico, a maior lesão deve ser medida.

• Doença tripla negativa com ER negativo/PR negativo/HER-2 negativo confirmado centralmente e valor de Ki-67 confirmado centralmente. ER negativo é definido como <1% de células coradas, PR negativo é definido como <10% corado e HER2-negativo é definido como IHC 0/1+ ou IHC 2+ e hibridação in situ (ISH) de qualquer proporção <2,0 ou menos de 6 cópias de HER2 por célula tumoral. Os TILs estromais serão avaliados em três grupos: infiltrado imunológico baixo (0-10% TILs estromais), infiltrado imunológico intermediário (11-59% TILs estromais), LPBC 60-100% TILs estromais. O status de PD-L1 e outros marcadores predefinidos serão avaliados prospectivamente durante o estudo. O tecido mamário fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) da biópsia central deve, portanto, ser enviado ao laboratório de patologia central do GBG antes da randomização.
• Idade >=18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0-1.
• A função cardíaca normal deve ser confirmada por ECG e ultrassom cardíaco (LVEF ou fração de encurtamento) dentro de 3 meses antes da randomização. Os resultados devem estar acima do limite normal da instituição.
• Teste de gravidez negativo (urina ou soro) dentro de 14 dias antes da randomização para todas as mulheres com potencial para engravidar. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: >= 60 anos e sem menstruação por >= 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
• Complete o estadiamento até 3 meses antes da randomização. Todas as pacientes devem ter feito exames de imagem de mama por ultrassonografia de mama mais mamografia bilateral ou ressonância magnética de mama (um desses <= 21 dias). Todos os pacientes devem ter realizado radiografia de tórax (PA e perfil), ultrassonografia abdominal ou tomografia computadorizada ou ressonância magnética e cintilografia óssea (de acordo com as diretrizes). Em caso de cintilografia óssea positiva, a radiografia óssea é obrigatória. Outros testes podem ser realizados conforme indicação clínica.
• Os pacientes devem estar disponíveis e em conformidade para diagnóstico central, tratamento e acompanhamento.
• Requisitos de laboratório: Hematologia, Função hepática, Função renal, Função tireoidiana

Critério de exclusão:

• Quimioterapia prévia para qualquer malignidade.
• Radioterapia prévia para câncer de mama.
• Pacientes grávidas ou lactantes. As pacientes com potencial para engravidar devem implementar medidas anticoncepcionais não hormonais adequadas (métodos de barreira, dispositivos anticoncepcionais intrauterinos, esterilização) durante o tratamento do estudo.
• Condição geral inadequada (não adequada para quimioterapia baseada em agentes direcionados à antraciclina-taxano com dose densa e intensificada).
• Doença maligna prévia livre de doença há menos de 5 anos (exceto CIS do colo do útero e câncer de pele não melanoma).
• 6. Insuficiência cardíaca congestiva conhecida ou suspeita (>NYHA I) e/ou doença cardíaca coronária, angina pectoris que requer medicação antianginosa, história prévia de enfarte do miocárdio, evidência de enfarte transmural no ECG, hipertensão arterial não controlada ou mal controlada (i.e. PA >140 / 90 mm Hg em tratamento com no máximo dois medicamentos anti-hipertensivos), anormalidades do ritmo que requerem tratamento permanente, doença cardíaca valvular clinicamente significativa.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Bazett
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, úlcera péptica ativa ou gastrite, diáteses hemorrágicas ativas, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após o recebimento do MEDI4736
• Doenças e condições autoimunes (ou seja, doença inflamatória intestinal)
• História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos, incluindo distúrbios psicóticos, demência ou convulsões que impediriam a compreensão e o consentimento informado
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Neuropatia motora ou sensorial pré-existente de gravidade >= grau 2 pelos critérios NCI-CTC v 4.0.
• Infecção atualmente ativa.
• Cicatrização incompleta da ferida ou fratura óssea não cicatrizada.
• Contra-indicações definitivas para o uso de corticosteróides
• Reação de hipersensibilidade conhecida a um dos compostos ou substâncias incorporadas utilizadas neste protocolo;
• Tratamento concomitante com:
• corticosteroides crônicos antes da entrada no estudo, com exceção dos corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.
• outra medicação imunossupressora (p. dose baixa de MTX)
• hormônios sexuais (incluindo contracepção hormonal) o tratamento prévio deve ser interrompido antes da entrada no estudo.
• outras drogas experimentais ou qualquer outra terapia anti-câncer.
• Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental não comercializado dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo MEDI4736
• Pacientes do sexo masculino.