Tillägg av PD-L1-antikropp MEDI4736 till en taxan-antracyklinkemoterapi vid trippelnegativ bröstcancer (GeparNuevo)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke för alla studier enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
• Fullständig baslinjedokumentation måste skickas till GBG Forschungs GmbH.
• Unilateralt eller bilateralt primärt bröstkarcinom, bekräftat histologiskt genom kärnbiopsi. Enbart finnålsaspiration är inte tillräckligt. Incisionsbiopsi är inte tillåtet. Vid bilateral cancer måste utredaren prospektivt bestämma vilken sida som ska utvärderas för den primära endpointen.
• Tumörskada i bröstet eller noderna måste kunna mätas i två dimensioner, helst med sonografi. Vid inflammatorisk sjukdom kan omfattningen av inflammation användas som mätbar lesion.
• Patienterna måste befinna sig i följande sjukdomsstadier: cT1b - cT4a-d oavsett nodal inblandning.

Hos patienter med multifokal eller multicentrisk bröstcancer ska den största lesionen mätas.

• Trippelnegativ sjukdom med centralt bekräftad ER-negativ/PR-negativ/HER-2-negativ och centralt bekräftad Ki-67-värde. ER-negativa definieras som <1 % färgade celler, PR-negativa definieras som <10 % färgade och HER2-negativa definieras som antingen IHC 0/1+ eller IHC 2+ och in-situ hybridisering (ISH) av endera förhållandet <2,0 eller mindre än 6 kopior av HER2 per tumörcell. Stromala TILs kommer att utvärderas i tre grupper: lågt immuninfiltrat (0-10% stromala TILs), intermediärt immuninfiltrat (11-59% stromala TILs), LPBC 60-100% stromala TILs. PD-L1-status och andra fördefinierade markörer kommer att bedömas prospektivt under studien. Formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) bröstvävnad från kärnbiopsi måste därför skickas till GBG:s centrala patologilaboratorium innan randomisering.
• Ålder >=18 år.
• ECOG Prestandastatus 0-1.
• Normal hjärtfunktion måste bekräftas med EKG och hjärtultraljud (LVEF eller förkortningsfraktion) inom 3 månader före randomisering. Resultaten måste ligga över institutionens normala gräns.
• Negativt graviditetstest (urin eller serum) inom 14 dagar före randomisering för alla fertila kvinnor. Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala anamnes: >=60 år gamla och ingen mens på >=1 år utan annan medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral äggledarligation, ELLER anamnes på bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas.
• Slutför iscensättningsbearbetningen inom 3 månader före randomisering. Alla patienter måste ha genomgått bröstavbildning genom bröstultraljud plus antingen bilateral mammografi eller bröst-MR (en av dessa <= 21 dagar). Alla patienter måste ha genomgått lungröntgen (PA och lateral), ultraljud i buken eller datortomografi eller MRT och skelettundersökning (enligt riktlinjer). Vid positiv benskanning är benröntgen obligatorisk. Andra tester kan utföras enligt klinisk indikation.
• Patienterna ska vara tillgängliga och följsamma för central diagnostik, behandling och uppföljning.
• Laboratoriekrav: Hematologi, Leverfunktion, Njurfunktion, Sköldkörtelfunktion

Exklusions kriterier:

• Tidigare kemoterapi för alla maligniteter.
• Tidigare strålbehandling för bröstcancer.
• Gravida eller ammande patienter. Patienter i fertil ålder måste genomföra adekvata icke-hormonella preventivmedel (barriärmetoder, intrauterina preventivmedel, sterilisering) under studiebehandlingen.
• Otillräckligt allmäntillstånd (inte lämplig för dos-tät, dosintensiverad antracyklin-taxan-inriktad läkemedelsbaserad kemoterapi).
• Tidigare malign sjukdom är sjukdomsfri i mindre än 5 år (förutom CIS i livmoderhalsen och icke-melanomatös hudcancer).
• 6. Känd eller misstänkt kronisk hjärtsvikt (>NYHA I) och/eller kranskärlssjukdom, angina pectoris som kräver antianginal medicinering, tidigare anamnes på hjärtinfarkt, tecken på transmural infarkt på EKG, okontrollerad eller dåligt kontrollerad arteriell hypertoni (dvs. BP >140 / 90 mm Hg under behandling med högst två antihypertensiva läkemedel), rytmavvikelser som kräver permanent behandling, kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Bazetts Correction
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• Historik av primär immunbrist
• Historik om allogen organtransplantation
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, aktiv magsårsjukdom eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla personer som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av MEDI4736
• Autoimmuna sjukdomar och tillstånd (dvs. inflammatorisk tarmsjukdom)
• Historik med betydande neurologiska eller psykiatriska störningar inklusive psykotiska störningar, demens eller anfall som skulle förbjuda förståelse och ge av informerat samtycke
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Redan existerande motorisk eller sensorisk neuropati av svårighetsgrad >= grad 2 enligt NCI-CTC-kriterier v 4.0.
• För närvarande aktiv infektion.
• Ofullständig sårläkning eller oläkt benfraktur.
• Bestämda kontraindikationer för användning av kortikosteroider
• Känd överkänslighetsreaktion mot en av föreningarna eller ingående substanser som används i detta protokoll;
• Samtidig behandling med:
• kroniska kortikosteroider före studiestart med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller motsvarande kortikosteroid.
• annan immunsuppressiv medicin (t.ex. låg dos MTX)
• könshormoner (inklusive hormonell preventivmetod) tidigare behandling måste avbrytas innan studiestart.
• andra experimentella läkemedel eller någon annan anti-cancerterapi.
• Deltagande i en annan klinisk prövning med något prövningsläkemedel som inte marknadsförts inom 30 dagar före studiestart.
• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive MEDI4736
• Manliga patienter.