Aggiunta dell'anticorpo PD-L1 MEDI4736 a una chemioterapia taxano-antraciclina nel carcinoma mammario triplo negativo (GeparNuevo)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto per tutto lo studio in base ai requisiti normativi locali prima di iniziare procedure di protocollo specifiche.
• La documentazione di riferimento completa deve essere inviata a GBG Forschungs GmbH.
• Carcinoma primitivo unilaterale o bilaterale della mammella, confermato istologicamente mediante biopsia centrale. La sola aspirazione con ago sottile non è sufficiente. La biopsia incisionale non è consentita. In caso di cancro bilaterale, lo sperimentatore deve decidere in modo prospettico quale lato sarà valutato per l'endpoint primario.
• La lesione tumorale nel seno o nei linfonodi deve essere misurabile in due dimensioni, preferibilmente mediante ecografia. In caso di malattia infiammatoria, l'estensione dell'infiammazione può essere utilizzata come lesione misurabile.
• I pazienti devono trovarsi nelle seguenti fasi della malattia: cT1b - cT4a-d indipendentemente dal coinvolgimento linfonodale.

Nelle pazienti con carcinoma mammario multifocale o multicentrico, deve essere misurata la lesione più grande.

• Malattia tripla negativa con ER negativo/PR negativo/HER-2 negativo confermato a livello centrale e valore Ki-67 confermato a livello centrale. ER negativo è definito come <1% di cellule colorate, PR negativo è definito come <10% colorato e HER2-negativo è definito come IHC 0/1+ o IHC 2+ e ibridazione in situ (ISH) di entrambi i rapporti <2,0 o meno di 6 copie di HER2 per cellula tumorale. I TIL stromali saranno valutati in tre gruppi: basso immunoinfiltrato (0-10% TIL stromali) intermedio immunoinfiltrato (11-59% TIL stromale), LPBC 60-100% TIL stromale. Lo stato di PD-L1 e altri marcatori predefiniti saranno valutati in modo prospettico durante lo studio. Il tessuto mammario fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dalla biopsia centrale deve quindi essere inviato al laboratorio di patologia centrale GBG prima della randomizzazione.
• Età >=18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
• La normale funzione cardiaca deve essere confermata da ECG ed ecografia cardiaca (LVEF o frazione di accorciamento) entro 3 mesi prima della randomizzazione. I risultati devono essere superiori al limite normale dell'istituto.
• Test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 14 giorni prima della randomizzazione per tutte le donne in età fertile. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, post-menopausa per anamnesi: >=60 anni e assenza di mestruazioni per >=1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio.
• Completare il work-up della stadiazione entro 3 mesi prima della randomizzazione. Tutte le pazienti devono essere state sottoposte a imaging mammario mediante ecografia mammaria più mammografia bilaterale o risonanza magnetica mammaria (una di queste <= 21 giorni). Tutti i pazienti devono essere stati sottoposti a radiografia del torace (PA e laterale), ecografia addominale o TAC o risonanza magnetica e scintigrafia ossea (secondo le linee guida). In caso di scintigrafia ossea positiva, è obbligatoria la radiografia ossea. Altri test possono essere eseguiti come clinicamente indicato.
• I pazienti devono essere disponibili e conformi per la diagnostica centrale, il trattamento e il follow-up.
• Requisiti di laboratorio: Ematologia, Funzionalità epatica, Funzionalità renale, Funzionalità tiroidea

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia per qualsiasi tumore maligno.
• Precedente radioterapia per il cancro al seno.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le pazienti in età fertile devono attuare adeguate misure contraccettive non ormonali (metodi di barriera, dispositivi contraccettivi intrauterini, sterilizzazione) durante il trattamento in studio.
• Condizioni generali inadeguate (non idonee per la chemioterapia a base di antracicline-taxani a base di agenti ad alta intensità di dose e dose-intensificata).
• Pregressa malattia maligna libera da malattia da meno di 5 anni (eccetto CIS della cervice e cancro della pelle non melanomatoso).
• 6. Insufficienza cardiaca congestizia nota o sospetta (> NYHA I) e/o malattia coronarica, angina pectoris che richiede farmaci antianginosi, precedente storia di infarto del miocardio, evidenza di infarto transmurale all'ECG, ipertensione arteriosa non controllata o scarsamente controllata (es. PA >140/90 mm Hg in trattamento con un massimo di due farmaci antiipertensivi), anomalie del ritmo che richiedono un trattamento permanente, cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Bazett
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva compreso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite B acuta o cronica, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Ricevimento della vaccinazione vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di MEDI4736
• Malattie e condizioni autoimmuni (es. malattia infiammatoria intestinale)
• Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi inclusi disturbi psicotici, demenza o convulsioni che impedirebbero la comprensione e la fornitura del consenso informato
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Neuropatia motoria o sensoriale preesistente di gravità >= grado 2 secondo i criteri NCI-CTC v 4.0.
• Infezione attualmente attiva.
• Guarigione incompleta della ferita o frattura ossea non cicatrizzata.
• Definite controindicazioni per l'uso di corticosteroidi
• Reazione di ipersensibilità nota a uno dei composti o delle sostanze incorporate utilizzate in questo protocollo;
• Trattamento concomitante con:
• corticosteroidi cronici prima dell'ingresso nello studio con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o corticosteroidi equivalenti.
• altri farmaci immunosoppressori (ad es. MTX a basso dosaggio)
• il trattamento precedente con ormoni sessuali (inclusa la contraccezione ormonale) deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
• altri farmaci sperimentali o qualsiasi altra terapia antitumorale.
• - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale non commercializzato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso MEDI4736
• Pazienti maschi.