Adición del anticuerpo PD-L1 MEDI4736 a una quimioterapia con taxanos y antraciclinas en el cáncer de mama triple negativo (GeparNuevo)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para todos los estudios de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
• La documentación básica completa debe enviarse a GBG Forschungs GmbH.
• Carcinoma primario de mama unilateral o bilateral, confirmado histológicamente por biopsia central. La aspiración con aguja fina por sí sola no es suficiente. No se permite la biopsia incisional. En caso de cáncer bilateral, el investigador debe decidir prospectivamente qué lado se evaluará para el criterio principal de valoración.
• La lesión tumoral en la mama o los ganglios debe ser medible en dos dimensiones, preferiblemente por ecografía. En caso de enfermedad inflamatoria, la extensión de la inflamación se puede utilizar como lesión medible.
• Los pacientes deben estar en las siguientes etapas de la enfermedad: cT1b - cT4a-d independientemente de la afectación ganglionar.

En pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico, se debe medir la lesión más grande.

• Enfermedad triple negativa con ER negativo/PR negativo/HER-2 negativo confirmado centralmente y valor de Ki-67 confirmado centralmente. ER negativo se define como <1 % de células teñidas, PR negativo se define como <10 % teñido y HER2 negativo se define como IHC 0/1+ o IHC 2+ e hibridación in situ (ISH) de cualquiera de las proporciones <2,0 o menos de 6 copias de HER2 por célula tumoral. Los TIL estromales se evaluarán en tres grupos: infiltrado inmunitario bajo (0-10 % TIL estromales), infiltrado inmunitario intermedio (11-59 % TIL estromales), LPBC 60-100 % TIL estromales. El estado de PD-L1 y otros marcadores predefinidos se evaluarán prospectivamente durante el estudio. Por lo tanto, el tejido mamario fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) de la biopsia central debe enviarse al laboratorio central de patología del GBG antes de la aleatorización.
• Edad >=18 años.
• ECOG Estado de rendimiento 0-1.
• La función cardíaca normal debe confirmarse mediante ECG y ultrasonido cardíaco (FEVI o fracción de acortamiento) dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización. Los resultados deben estar por encima del límite normal de la institución.
• Prueba de embarazo negativa (orina o suero) dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización para todas las mujeres en edad fértil. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: >= 60 años y sin menstruación durante >= 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• Complete el estudio de estadificación dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización. A todas las pacientes se les debe haber realizado una ecografía mamaria más una mamografía bilateral o una resonancia magnética mamaria (una de ellas <= 21 días). A todos los pacientes se les debe haber realizado una radiografía de tórax (PA y lateral), ecografía o tomografía computarizada o resonancia magnética abdominal y gammagrafía ósea (según guía). En caso de gammagrafía ósea positiva, la radiografía ósea es obligatoria. Se pueden realizar otras pruebas según esté clínicamente indicado.
• Los pacientes deben estar disponibles y cumplir con el diagnóstico central, el tratamiento y el seguimiento.
• Requisitos de laboratorio: hematología, función hepática, función renal, función tiroidea

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia previa para cualquier malignidad.
• Radioterapia previa para el cáncer de mama.
• Pacientes embarazadas o lactantes. Los pacientes en edad fértil deben implementar medidas anticonceptivas no hormonales adecuadas (métodos de barrera, dispositivos anticonceptivos intrauterinos, esterilización) durante el tratamiento del estudio.
• Condición general inadecuada (no apto para quimioterapia basada en agentes dirigidos por antraciclinas-taxanos de dosis densa e intensificada).
• Enfermedad maligna previa estando libre de enfermedad por menos de 5 años (excepto CIS de cuello uterino y cáncer de piel no melanoma).
• 6. Insuficiencia cardíaca congestiva conocida o sospechada (>NYHA I) y/o enfermedad cardíaca coronaria, angina de pecho que requiere medicación antianginosa, antecedentes previos de infarto de miocardio, evidencia de infarto transmural en el ECG, hipertensión arterial no controlada o mal controlada (es decir, TA >140/90 mm Hg bajo tratamiento con un máximo de dos fármacos antihipertensivos), anomalías del ritmo que requieren tratamiento permanente, cardiopatía valvular clínicamente significativa.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Bazett
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Recepción de vacunación viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de MEDI4736
• Enfermedades y condiciones autoinmunes (es decir, Enfermedad inflamatoria intestinal)
• Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos, incluidos trastornos psicóticos, demencia o convulsiones que impedirían la comprensión y el otorgamiento de consentimiento informado.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Neuropatía motora o sensorial preexistente de gravedad >= grado 2 según los criterios NCI-CTC v 4.0.
• Infección activa actualmente.
• Cicatrización incompleta de la herida o fractura ósea no cicatrizada.
• Contraindicaciones definitivas para el uso de corticoides
• Reacción de hipersensibilidad conocida a uno de los compuestos o sustancias incorporadas utilizadas en este protocolo;
• Tratamiento concurrente con:
• corticosteroides crónicos antes del ingreso al estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o corticosteroides equivalentes.
• otros medicamentos inmunosupresores (p. ej., dosis bajas de MTX)
• hormonas sexuales (incluidos los anticonceptivos hormonales) el tratamiento previo debe interrumpirse antes de ingresar al estudio.
• otros medicamentos experimentales o cualquier otra terapia contra el cáncer.
• Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación no comercializado dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido MEDI4736
• Pacientes masculinos.