Toevoeging van PD-L1-antilichaam MEDI4736 aan een taxaan-anthracycline-chemotherapie bij triple-negatieve borstkanker (GeparNuevo)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor alle onderzoeken volgens lokale wettelijke vereisten voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures.
• Volledige basisdocumentatie moet naar GBG Forschungs GmbH worden gestuurd.
• Unilateraal of bilateraal primair carcinoom van de borst, histologisch bevestigd door kernbiopsie. Aspiratie met fijne naalden alleen is niet voldoende. Incisiebiopsie is niet toegestaan. In het geval van bilaterale kanker moet de onderzoeker prospectief beslissen welke kant geëvalueerd zal worden voor het primaire eindpunt.
• Tumorlaesie in de borst of de knopen moet in twee dimensies meetbaar zijn, bij voorkeur door middel van echografie. In het geval van een ontstekingsziekte kan de mate van ontsteking worden gebruikt als meetbare laesie.
• Patiënten moeten zich in de volgende stadia van de ziekte bevinden: cT1b - cT4a-d ongeacht of er nodale betrokkenheid is.

Bij patiënten met multifocale of multicentrische borstkanker moet de grootste laesie worden gemeten.

• Drievoudige negatieve ziekte met centraal bevestigde ER-negatief/PR-negatief/HER-2-negatieve en centraal bevestigde Ki-67-waarde. ER-negatief wordt gedefinieerd als <1% gekleurde cellen, PR-negatief wordt gedefinieerd als <10% gekleurd en HER2-negatief wordt gedefinieerd als IHC 0/1+ of IHC 2+ en in-situ hybridisatie (ISH) van beide verhoudingen <2,0 of minder dan 6 kopieën van HER2 per tumorcel. Stromale TIL's zullen worden geëvalueerd in drie groepen: laag immuuninfiltraat (0-10% stromale TIL's), middelmatig immuuninfiltraat (11-59% stromale TIL's), LPBC 60-100% stromale TIL's. De PD-L1-status en andere vooraf gedefinieerde markers zullen tijdens het onderzoek prospectief worden beoordeeld. Formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) borstweefsel van kernbiopsie moet daarom voorafgaand aan randomisatie naar het GBG centraal pathologielaboratorium worden gestuurd.
• Leeftijd >=18 jaar.
• ECOG Prestatiestatus 0-1.
• De normale hartfunctie moet worden bevestigd door ECG en cardiale echografie (LVEF of verkortingsfractie) binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie. Resultaten moeten boven de normale limiet van de instelling liggen.
• Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie voor alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: >=60 jaar oud en geen menstruatie gedurende >=1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF geschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.
• Voltooi de staging work-up binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie. Alle patiënten moeten beeldvorming van de borst hebben gehad door middel van echografie van de borst plus ofwel bilaterale mammografie of borst-MRI (een van die <= 21 dagen). Alle patiënten moeten thoraxfoto's (PA en lateraal), abdominale echografie of CT-scan of MRI en botscan (volgens richtlijnen) hebben gehad. Bij een positieve botscan is een botröntgenfoto verplicht. Andere tests kunnen worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
• Patiënten moeten beschikbaar en compliant zijn voor centrale diagnostiek, behandeling en nazorg.
• Laboratoriumvereisten: hematologie, leverfunctie, nierfunctie, schildklierfunctie

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande chemotherapie voor elke maligniteit.
• Voorafgaande radiotherapie voor borstkanker.
• Zwangere of zogende patiënten. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten adequate niet-hormonale anticonceptiemaatregelen toepassen (barrièremethoden, intra-uteriene anticonceptiva, sterilisatie) tijdens de studiebehandeling.
• Inadequate algemene conditie (niet geschikt voor dosisdichte, dosisversterkte op anthracycline-taxaan gerichte chemotherapie op basis van middelen).
• Eerdere kwaadaardige ziekte die minder dan 5 jaar ziektevrij is (behalve CIS van de cervix en niet-melanomateuze huidkanker).
• 6. Bekend of vermoed congestief hartfalen (>NYHA I) en/of coronaire hartziekte, angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is, voorgeschiedenis van myocardinfarct, tekenen van transmuraal infarct op ECG, ongecontroleerde of slecht gecontroleerde arteriële hypertensie (d.w.z. BP >140 / 90 mm Hg onder behandeling met maximaal twee antihypertensiva), ritmeafwijkingen die permanente behandeling vereisen, klinisch significante hartklepaandoening.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Bazett's correctie
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, actieve maagzweer of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief alle personen waarvan bekend is dat ze acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) hebben.
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na ontvangst van MEDI4736
• Auto-immuunziekten en aandoeningen (d.w.z. inflammatoire darmziekte)
• Geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder psychotische stoornissen, dementie of toevallen die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming zouden belemmeren
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Reeds bestaande motorische of sensorische neuropathie met een ernst >= graad 2 volgens NCI-CTC-criteria v 4.0.
• Momenteel actieve infectie.
• Onvolledige wondgenezing of niet-genezen botbreuk.
• Duidelijke contra-indicaties voor het gebruik van corticosteroïden
• Bekende overgevoeligheidsreactie op een van de verbindingen of opgenomen stoffen die in dit protocol worden gebruikt;
• Gelijktijdige behandeling met:
• chronische corticosteroïden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of equivalente corticosteroïden.
• andere immunosuppressiva (bijv. lage dosis MTX)
• geslachtshormonen (waaronder hormonale anticonceptie) eerdere behandeling moet worden gestopt voordat u aan de studie begint.
• andere experimentele geneesmiddelen of enige andere antikankertherapie.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel dat niet op de markt is binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief MEDI4736
• Mannelijke patiënten.