Tilsetning av PD-L1 antistoff MEDI4736 til en Taxane-antracyklin kjemoterapi ved trippel negativ brystkreft (GeparNuevo)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke for alle studier i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
• Fullstendig basisdokumentasjon må sendes til GBG Forschungs GmbH.
• Unilateralt eller bilateralt primært brystkarsinom, bekreftet histologisk ved kjernebiopsi. Finnålsaspirasjon alene er ikke tilstrekkelig. Insisjonsbiopsi er ikke tillatt. Ved bilateral kreft må etterforskeren prospektivt avgjøre hvilken side som vil bli evaluert for det primære endepunktet.
• Tumorlesjon i brystet eller nodene må kunne måles i to dimensjoner, fortrinnsvis ved sonografi. Ved inflammatorisk sykdom kan omfanget av betennelse brukes som målbar lesjon.
• Pasienter må være i følgende sykdomsstadier: cT1b - cT4a-d uavhengig av nodal involvering.

Hos pasienter med multifokal eller multisentrisk brystkreft bør den største lesjonen måles.

• Trippel negativ sykdom med sentralt bekreftet ER negativ/PR negativ/HER-2 negativ, og sentralt bekreftet Ki-67 verdi. ER-negativ er definert som <1 % fargede celler, PR-negativ er definert som <10 % farget og HER2-negativ er definert som enten IHC 0/1+ eller IHC 2+ og in-situ hybridisering (ISH) av begge forhold <2,0 eller mindre enn 6 kopier av HER2 per tumorcelle. Stromale TIL-er vil bli evaluert i tre grupper: lavt immuninfiltrat (0-10 % stromale TIL-er), middels immuninfiltrat (11-59 % stromale TIL-er), LPBC 60-100 % stromale TIL-er. PD-L1-status og andre forhåndsdefinerte markører vil bli prospektivt vurdert i løpet av studien. Formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) brystvev fra kjernebiopsi må derfor sendes til GBG sentralpatologilaboratorium før randomisering.
• Alder >=18 år.
• ECOG Ytelsesstatus 0-1.
• Normal hjertefunksjon må bekreftes med EKG og hjerteultralyd (LVEF eller forkortende fraksjon) innen 3 måneder før randomisering. Resultatene må være over normalgrensen for institusjonen.
• Negativ graviditetstest (urin eller serum) innen 14 dager før randomisering for alle kvinner i fertil alder. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: >=60 år og ingen menstruasjon i >=1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
• Fullfør iscenesettelsesarbeid innen 3 måneder før randomisering. Alle pasienter må ha tatt brystavbildning ved brystultralyd pluss enten bilateral mammografi eller bryst-MR (en av disse <= 21 dager). Alle pasienter skal ha tatt røntgen thorax (PA og lateral), abdominal ultralyd eller CT-skanning eller MR, og beinskanning (i henhold til retningslinjer). Ved positiv beinskanning er beinrøntgen obligatorisk. Andre tester kan utføres som klinisk indisert.
• Pasienter skal være tilgjengelige og medgjørlige for sentral diagnostikk, behandling og oppfølging.
• Laboratoriekrav: Hematologi, Leverfunksjon, Nyrefunksjon, Skjoldbruskkjertelfunksjon

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere kjemoterapi for enhver malignitet.
• Tidligere strålebehandling for brystkreft.
• Gravide eller ammende pasienter. Pasienter i fertil alder må iverksette adekvate ikke-hormonelle prevensjonstiltak (barrieremetoder, intrauterint prevensjonsutstyr, sterilisering) under studiebehandlingen.
• Utilstrekkelig allmenntilstand (ikke egnet for dosetett, doseforsterket antracyklin-taxan-målrettet kjemoterapi).
• Tidligere ondartet sykdom har vært sykdomsfri i mindre enn 5 år (unntatt CIS i livmorhalsen og ikke-melanomatøs hudkreft).
• 6. Kjent eller mistenkt kongestiv hjertesvikt (>NYHA I) og/eller koronar hjertesykdom, angina pectoris som krever antianginal medisin, tidligere hjerteinfarkt i anamnesen, tegn på transmuralt infarkt på EKG, ukontrollert eller dårlig kontrollert arteriell hypertensjon (dvs. BP >140 / 90 mm Hg under behandling med maksimalt to antihypertensiva), rytmeavvik som krever permanent behandling, klinisk signifikant hjerteklaffsykdom.
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Bazetts Correction
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødningsdiateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av MEDI4736
• Autoimmun sykdom og tilstander (dvs. inflammatorisk tarmsykdom)
• Historie med betydelige nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert psykotiske lidelser, demens eller anfall som ville hindre forståelse og gi av informert samtykke
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Eksisterende motorisk eller sensorisk nevropati av alvorlighetsgrad >= grad 2 etter NCI-CTC-kriterier v 4.0.
• For øyeblikket aktiv infeksjon.
• Ufullstendig sårheling eller uhelt benbrudd.
• Klare kontraindikasjoner for bruk av kortikosteroider
• Kjent overfølsomhetsreaksjon overfor en av forbindelsene eller inkorporerte stoffer som brukes i denne protokollen;
• Samtidig behandling med:
• kroniske kortikosteroider før studiestart med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller tilsvarende kortikosteroid.
• annen immunsuppressiv medisin (f. lav dose MTX)
• kjønnshormoner (inkludert hormonell prevensjon) tidligere behandling må avbrytes før studiestart.
• andre eksperimentelle legemidler eller annen kreftbehandling.
• Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et undersøkelsesmiddel som ikke er markedsført innen 30 dager før studiestart.
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hemmer, inkludert MEDI4736
• Mannlige pasienter.