Tilføjelse af PD-L1 antistof MEDI4736 til en taxan-antracyklin kemoterapi ved tredobbelt negativ brystkræft (GeparNuevo)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke til alle undersøgelser i overensstemmelse med lokale regulatoriske krav før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
• Fuldstændig basisdokumentation skal sendes til GBG Forschungs GmbH.
• Unilateralt eller bilateralt primært brystcarcinom, bekræftet histologisk ved kernebiopsi. Finnålsaspiration alene er ikke tilstrækkelig. Incisional biopsi er ikke tilladt. I tilfælde af bilateral cancer skal investigator prospektivt beslutte, hvilken side der vil blive evalueret for det primære endepunkt.
• Tumorlæsioner i brystet eller knuderne skal kunne måles i to dimensioner, helst ved sonografi. Ved betændelsessygdom kan omfanget af inflammation bruges som målbar læsion.
• Patienter skal være i følgende sygdomsstadier: cT1b - cT4a-d uanset nodal involvering.

Hos patienter med multifokal eller multicentrisk brystkræft bør den største læsion måles.

• Triple negativ sygdom med centralt bekræftet ER negativ/PR negativ/HER-2 negativ og centralt bekræftet Ki-67 værdi. ER-negativ er defineret som <1 % farvede celler, PR-negativ er defineret som <10 % farvede og HER2-negativ er defineret som enten IHC 0/1+ eller IHC 2+ og in-situ hybridisering (ISH) af begge forhold <2,0 eller mindre end 6 kopier af HER2 pr. tumorcelle. Stromale TIL'er vil blive evalueret i tre grupper: lavt immuninfiltrat (0-10% stromale TIL'er), mellemliggende immuninfiltrat (11-59% stromale TIL'er), LPBC 60-100% stromale TIL'er. PD-L1-status og andre foruddefinerede markører vil blive vurderet prospektivt under undersøgelsen. Formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) brystvæv fra kernebiopsi skal derfor sendes til GBG centrale patologilaboratorium før randomisering.
• Alder >=18 år.
• ECOG Performance status 0-1.
• Normal hjertefunktion skal bekræftes med EKG og hjerteultralyd (LVEF eller afkortningsfraktion) inden for 3 måneder før randomisering. Resultater skal være over institutionens normale grænse.
• Negativ graviditetstest (urin eller serum) inden for 14 dage før randomisering for alle kvinder i den fødedygtige alder. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal efter historie: >=60 år og ingen menstruation i >=1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER anamnese med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER bilateral ooforektomi i anamnesen) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
• Fuldfør iscenesættelsesoparbejdning inden for 3 måneder før randomisering. Alle patienter skal have foretaget brystbilleddannelse ved brystultralyd plus enten bilateral mammografi eller bryst-MR (en af ​​disse <= 21 dage). Alle patienter skal have foretaget røntgen af ​​thorax (PA og lateral), abdominal ultralyd eller CT-scanning eller MR og knoglescanning (ifølge retningslinjer). Ved positiv knoglescanning er knoglerøntgen obligatorisk. Andre tests kan udføres som klinisk indiceret.
• Patienterne skal være tilgængelige og medgørlige til central diagnostik, behandling og opfølgning.
• Laboratoriekrav: Hæmatologi, Leverfunktion, Nyrefunktion, Skjoldbruskkirtelfunktion

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi for enhver malignitet.
• Tidligere strålebehandling for brystkræft.
• Gravide eller ammende patienter. Patienter i den fødedygtige alder skal implementere passende ikke-hormonelle præventionsforanstaltninger (barrieremetoder, intrauterint præventionsudstyr, sterilisering) under undersøgelsesbehandlingen.
• Utilstrækkelig almentilstand (ikke egnet til dosistæt, dosisintensiveret antracyklin-taxan-målrettet kemoterapi).
• Tidligere malign sygdom er sygdomsfri i mindre end 5 år (undtagen CIS i livmoderhalsen og ikke-melanomatøs hudkræft).
• 6. Kendt eller formodet kongestiv hjerteinsufficiens (>NYHA I) og/eller koronar hjertesygdom, angina pectoris, der kræver antianginal medicin, tidligere myokardieinfarkt i anamnesen, tegn på transmuralt infarkt på EKG, ukontrolleret eller dårligt kontrolleret arteriel hypertension (dvs. BP >140 / 90 mm Hg under behandling med højst to antihypertensiva), rytmeforstyrrelser, der kræver permanent behandling, klinisk signifikant hjerteklapsygdom.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Bazetts korrektion
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af MEDI4736
• Autoimmune sygdomme og tilstande (dvs. inflammatorisk tarmsygdom)
• Anamnese med betydelige neurologiske eller psykiatriske lidelser, herunder psykotiske lidelser, demens eller anfald, der ville forhindre forståelse og afgivelse af informeret samtykke
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Eksisterende motorisk eller sensorisk neuropati af en sværhedsgrad >= grad 2 ifølge NCI-CTC kriterier v 4.0.
• Aktuel aktiv infektion.
• Ufuldstændig sårheling eller uhelet knoglebrud.
• Konkrete kontraindikationer for brug af kortikosteroider
• Kendt overfølsomhedsreaktion over for en af ​​de forbindelser eller inkorporerede stoffer, der anvendes i denne protokol;
• Samtidig behandling med:
• kroniske kortikosteroider før studiestart med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende kortikosteroid.
• anden immunsuppressiv medicin (f. lav dosis MTX)
• kønshormoner (inklusive hormonel prævention) forudgående behandling skal stoppes før undersøgelsen starter.
• andre eksperimentelle lægemidler eller anden kræftbehandling.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg med ethvert forsøgslægemiddel, der ikke er markedsført inden for 30 dage før studiestart.
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive MEDI4736
• Mandlige patienter.