Étude pour les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë nouvellement diagnostiquée à haut risque (TUD-APOLLO-064)
Une étude randomisée de phase III pour comparer le trioxyde d'arsenic (ATO) combiné à l'ATRA et à l'idarubicine par rapport à l'ATRA standard et à la chimiothérapie à base d'anthracyclines (régime AIDA) pour les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë à haut risque nouvellement diagnostiquée
La leucémie aiguë promyélocytaire (LPA) est un sous-type rare de leucémie myéloïde aiguë (LMA) caractérisée par des caractéristiques cliniques, morphologiques et génétiques constantes. Selon la classification FAB, la LPA est désignée comme « leucémie M3 » et attribuée au type de LAM défini par l'OMS avec des anomalies cytogénétiques récurrentes, « leucémie promyélocytaire aiguë avec t(15 ;17)(q22 ;q12), (PML/RARα) et variantes".
Malgré les progrès spectaculaires réalisés dans le traitement de première intention de la LAP avec des schémas thérapeutiques à base d'ATRA et d'anthracycline, des rechutes se produisent encore chez environ 20 % des patients. De plus, ces schémas thérapeutiques sont associés à des toxicités importantes dues à une myélosuppression sévère fréquemment associée à des infections potentiellement mortelles et à des effets tardifs potentiellement graves, notamment le développement de SMD/LAM secondaires. Dans un récent essai clinique randomisé sur la LPA à risque faible/intermédiaire (essai WBC ≤ 10 GPt/l APL0406), il a été démontré qu'une combinaison de trioxyde d'arsenic (ATO) et d'ATRA entraîne une meilleure survie avec des taux de toxicité significativement plus faibles par rapport à la norme Thérapie ATRA + idarubicine (AIDA). Inspirés par les résultats de cet essai, les investigateurs ont l'intention de réaliser une étude randomisée dans la LPA à haut risque (GB au diagnostic > 10 GPt/l) comparant le traitement standard à base d'AIDA avec l'association ATO/ATRA incluant de faibles doses d'idarubicine pendant l'induction. Les enquêteurs proposent un protocole ATO/ATRA modifié avec l'ajout de deux doses d'IDA (50 % par rapport à l'induction AIDA standard) pour l'induction en raison du besoin anticipé d'ajouter des anthracyclines pour contrôler l'hyperleucocytose et pour obtenir un contrôle à long terme de la maladie dans cette haute -population à risque APL. Ceci est suivi de 4 cycles de thérapie de consolidation ATO/ATRA. Comme dans l'étude APL0406 pour les patients à risque faible/intermédiaire, les chercheurs s'attendent à une toxicité hématologique moins sévère et à une mortalité liée au traitement entraînant une amélioration des résultats pour les patients du groupe expérimental. De plus, dès le début de la consolidation, ces patients (contrairement au bras standard) peuvent être traités en ambulatoire, ce qui est également considéré comme associé à une amélioration de la qualité de vie. L'étude sera menée comme une étude intergroupe européenne.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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All Participating Sites, Allemagne
- AML-CG study group
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All Participating Sites, Allemagne
- AML-SG study group
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All Participating Sites, Allemagne
- OSHO study group
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All Participating Sites, Allemagne
- SAL study group
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All Participating Sites, Espagne
- PETHEMA study group
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All Participating Sites, France
- French-Belgian-Swiss APL study group
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All Participating Sites, Italie
- GIMEMA study group
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All Participating Sites, Pays-Bas
- HOVON study group
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé
- Femmes ou hommes avec une APL nouvellement diagnostiquée par cytomorphologie, confirmée par analyse moléculaire*
- Âge ≥ 18 et ≤ 65 ans
- Statut de performance ECOG 0-3
- GB au diagnostic > 10 GPt/l
- Bilirubine totale sérique ≤ 3,0 mg/dl (≤ 51 µmol/l)
- Créatinine sérique ≤ 3,0 mg/dl (≤ 260 µmol/l)
- Les femmes doivent remplir au moins un des critères suivants pour être éligibles à l'inclusion dans l'essai :
- Post-ménopause (12 mois d'aménorrhée naturelle ou 6 mois d'aménorrhée avec FSH sérique > 40 U/ml)
- Postopératoire (c'est-à-dire 6 semaines) après ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie
- Application continue et correcte d'une méthode de contraception avec un indice de Pearl <1 % (par ex. implants, dépôts, contraceptifs oraux, -dispositif intra-utérin - stérilet)
- Abstinence sexuelle
Vasectomie du partenaire sexuel
- La confirmation du diagnostic au niveau génétique (distribution nucléaire PML microtachetée par anticorps monoclonal PGM3 et/ou fusion PML/RARa par RT-PCR ou hybridation in situ en fluorescence (FISH) et/ou mise en évidence de t(15;17) au caryotypage) être obligatoire pour l'admissibilité du patient. Cependant, afin d'éviter tout retard dans l'initiation du traitement, les patients peuvent être randomisés sur la base d'un diagnostic morphologique uniquement et avant que les résultats des tests génétiques ne soient disponibles.
Critère d'exclusion:
- Patients non éligibles à la chimiothérapie à la discrétion du médecin traitant
- APL secondaire à une radiothérapie ou à une chimiothérapie antérieure pour une maladie non APL
- Autre tumeur maligne active au moment de l'entrée dans l'étude (exception : carcinome basocellulaire)
- Absence de confirmation diagnostique au niveau génétique
- Arythmies importantes, anomalies ECG :
- Syndrome du QT long congénital ;
- Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire ou auriculaire importante ;
- Bradycardie au repos cliniquement significative (<50 battements par minute)
- QTc> 500 msec sur l'ECG de dépistage pour les deux sexes (en utilisant la formule QTcF détaillée sur le protocole)
- Bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bifasciculaire
- Autres contre-indications cardiaques à la chimiothérapie intensive (L-VEF <50 %)
- Infections non contrôlées et potentiellement mortelles
- Maladie pulmonaire ou cardiaque grave non contrôlée
- Dysfonctionnement hépatique ou rénal sévère
- Infection par le VIH et/ou l'hépatite C active
- Patientes enceintes ou allaitantes
- Allergie au médicament à l'essai ou aux excipients du médicament à l'étude
- Abus de substance; conditions médicales, psychologiques ou sociales susceptibles d'interférer avec la participation des patients à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
- Utilisation d'autres médicaments expérimentaux au moment de l'inscription ou dans les 30 jours avant l'entrée à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras A
Traitement d'induction : les patients reçoivent de l'idarubicine i.v. pendant 20 minutes les jours 1 et 3, trétinoïne orale deux fois par jour les jours 1 à 28 (max. jusqu'au jour 60) et trioxyde d'arsenic i.v. pendant 2 heures du jour 5 au jour 28 (max. jusqu'au jour 60). En cas de RC morphologique et de numération globulaire régénérée, le traitement de consolidation doit être démarré dans les 2 à 4 semaines suivant la RC documentée. Traitement de consolidation : les patients reçoivent de la trétinoïne par voie orale deux fois par jour du 1er au 14e jour. Le traitement par la trétinoïne se répète toutes les 4 semaines jusqu'à 7 cycles. Les patients reçoivent également du trioxyde d'arsenic i.v. plus de 2 heures les jours 1 à 5 de la semaine 1 à 4. Le traitement au trioxyde de diarsenic se répète toutes les 8 semaines jusqu'à 4 cycles. |
Autres noms:
Autres noms:
Autres noms:
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Comparateur actif: Bras B (chimiothérapie standard)
Traitement d'induction : les patients reçoivent de l'idarubicine i.v. pendant 20 minutes les jours 1, 3, 5 et 7, trétinoïne orale deux fois par jour les jours 1 à 28 (max. jusqu'au jour 60). En cas de RC morphologique et de numération globulaire régénérée, le traitement de consolidation doit être démarré dans les 2 à 4 semaines suivant la RC documentée. Consolidation I : IDA 5 mg/m2 i.v. jour 1-4 Ara-C 1000 mg/m2/3h i.v. jour 1-4 ATRA 45 mg/m2 p.o. jour 1-15 Consolidation II : MTZ 10 mg/m2 i.v. jour 1-5 ATRA 45 mg/m2 p.o. jour 1-15 Consolidation III : IDA 12 mg/m2 i.v. jour 1 Ara-C 150 mg/m2 toutes les 8 h i.v. jour 1-5 ATRA 45 mg/m2 p.o. jour 1-15 Entretien (durée 7 cycles = 2 ans ; un cycle dure 106 jours) : 6-MP 50 mg/m2 p.o. Cycle 1-7 : jours 1-91 (suivi de 15 jours d'ATRA les jours 92-106) MTX 15mg/m2 i.m./p.o. Cycle 1-7 : une fois par semaine pendant 91 jours (suivi de 15 jours d'ATRA les jours 92-106) ATRA 45 mg/m2 p.o. Cycle 1-6 : jour 92-106 Cycle 7 : sans administration ATRA (interruption du traitement 6-MP et MTX pendant l'administration d'ATRA) |
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans événement
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date du premier événement documenté, évalué jusqu'à 66 mois
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événements sont les suivants : absence de rémission hématologique complète après le traitement d'induction ; pas d'obtention de rémission moléculaire après le dernier cours de consolidation ; rechute; décès, y compris décès précoce ou développement d'une LAM secondaire ou d'un SMD
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De la date de randomisation jusqu'à la date du premier événement documenté, évalué jusqu'à 66 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Taux de rémission complète hématologique
Délai: jusqu'à 60 jours, à partir de la date de randomisation jusqu'à la fin du traitement d'induction
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jusqu'à 60 jours, à partir de la date de randomisation jusqu'à la fin du traitement d'induction
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Taux de décès précoce dans les 30 jours suivant la randomisation
Délai: jusqu'à 30 jours après randomisation
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jusqu'à 30 jours après randomisation
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Taux de survie globale (SG)
Délai: à 2 ans
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à 2 ans
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Taux d'incidence cumulée de SMD secondaire ou de LAM
Délai: évalué jusqu'à 66 mois, à partir de la date de randomisation jusqu'à l'apparition d'une LMA ou d'un SMD secondaire
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évalué jusqu'à 66 mois, à partir de la date de randomisation jusqu'à l'apparition d'une LMA ou d'un SMD secondaire
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Taux d'incidence cumulée des rechutes (IRC)
Délai: à 2 ans
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à 2 ans
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Incidence de la toxicité hématologique et non hématologique
Délai: évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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Taux de rémission moléculaire après le dernier cycle de consolidation
Délai: jusqu'à 256 jours après randomisation
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jusqu'à 256 jours après randomisation
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Évaluation de la réduction du niveau de transcription de la leucémie promyélocytaire aiguë/RARa après le traitement d'induction jusqu'à la fin de l'étude
Délai: évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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Qualité de vie à la fin du traitement d'induction jusqu'à la fin de l'étude
Délai: évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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Étudier les différences de reconstitution immunitaire entre les deux bras
Délai: évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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Nombre total de jours d'hospitalisation pendant le traitement
Délai: évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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évalué jusqu'à 30 mois après la randomisation
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Uwe Platzbecker, Prof. Dr., Technische Universität Dresden (TUD)
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Leucémie myéloïde
- Leucémie
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Leucémie, promyélocytaire, aiguë
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- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
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- Arsenicals
- Trioxyde d'arsenic
- Méthotrexate
- Cytarabine
- Mercaptopurine
- Trétinoïne
- Mitoxantrone
- Idarubicine
Autres numéros d'identification d'étude
- TUD-APOLLO-064
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