Estudo para pacientes com leucemia promielocítica aguda recém-diagnosticada e de alto risco (TUD-APOLLO-064)
Um estudo randomizado de fase III para comparar o trióxido de arsênico (ATO) combinado com ATRA e idarubicina versus ATRA padrão e quimioterapia baseada em antraciclinas (regime AIDA) para pacientes com leucemia promielocítica aguda de alto risco recém-diagnosticada
A leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo raro de leucemia mielóide aguda (LMA) caracterizada por características clínicas, morfológicas e genéticas consistentes. De acordo com a classificação FAB, a LPA é designada como "leucemia M3" e atribuída ao tipo definido pela OMS de LMA com anormalidades citogenéticas recorrentes, "leucemia promielocítica aguda com t(15;17)(q22;q12), (PML/RARα) e variantes".
Apesar do progresso dramático alcançado na terapia de primeira linha de APL com regimes baseados em ATRA mais antraciclina, recaídas ainda ocorrem em aproximadamente 20% dos pacientes. Além disso, esses regimes estão associados a toxicidades significativas devido à mielossupressão grave frequentemente associada a infecções potencialmente fatais e efeitos tardios potencialmente graves, incluindo o desenvolvimento de MDS/AML secundário. Em um recente ensaio clínico randomizado em APL de risco baixo/intermediário (WBC ≤ 10 GPt/l ensaio APL0406), uma combinação de trióxido de arsênico (ATO) e ATRA demonstrou resultar em melhor sobrevida com taxas de toxicidade significativamente mais baixas em comparação com o padrão Terapia ATRA + idarrubicina (AIDA). Inspirados pelos resultados deste ensaio, os investigadores pretendem realizar um estudo randomizado em APL de alto risco (WBC no diagnóstico > 10 GPt/l) comparando o tratamento padrão baseado em AIDA com a combinação ATO/ATRA incluindo baixas doses de idarrubicina durante a indução. Os investigadores propõem um protocolo ATO/ATRA modificado com a adição de duas doses de IDA (50% em comparação com a indução padrão de AIDA) para indução devido à necessidade antecipada de adicionar antraciclinas para controlar a hiperleucocitose e alcançar o controle da doença a longo prazo neste alto população APL de risco. Isto é seguido por 4 ciclos de terapia de consolidação ATO/ATRA. Como no estudo APL0406 para pacientes de risco baixo/intermediário, os investigadores esperam toxicidade hematológica menos grave e mortalidade relacionada ao tratamento, resultando em um melhor resultado para os pacientes no braço experimental. Além disso, desde o início da consolidação, esses pacientes (em contraste com o braço padrão) podem ser tratados em nível ambulatorial, o que também é considerado associado a uma melhora na qualidade de vida. O estudo será conduzido como um estudo intergrupo europeu.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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All Participating Sites, Alemanha
- AML-CG study group
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All Participating Sites, Alemanha
- AML-SG study group
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All Participating Sites, Alemanha
- OSHO study group
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All Participating Sites, Alemanha
- SAL study group
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All Participating Sites, Espanha
- PETHEMA study group
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All Participating Sites, França
- French-Belgian-Swiss APL study group
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All Participating Sites, Holanda
- HOVON study group
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All Participating Sites, Itália
- GIMEMA study group
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado
- Mulheres ou homens com um APL recém-diagnosticado por citomorfologia, confirmado por análise molecular*
- Idade ≥ 18 e ≤ 65 anos
- Status de desempenho ECOG 0-3
- WBC no diagnóstico > 10 GPt/l
- Bilirrubina total sérica ≤ 3,0 mg/dl (≤ 51 µmol/l)
- Creatinina sérica ≤ 3,0 mg/dl (≤ 260 µmol/l)
- As mulheres devem preencher pelo menos um dos seguintes critérios para serem elegíveis para inclusão no estudo:
- Pós-menopausa (12 meses de amenorreia natural ou 6 meses de amenorreia com FSH sérico > 40 U/ml)
- Pós-operatório (ou seja, 6 semanas) após ovariectomia bilateral com ou sem histerectomia
- Aplicação contínua e correta de um método contraceptivo com Índice de Pearl <1% (por exemplo, implantes, depósitos, anticoncepcionais orais, -dispositivo intrauterino - DIU)
- abstinência sexual
Vasectomia do parceiro sexual
- A confirmação do diagnóstico a nível genético (distribuição nuclear de PML microspeckled por anticorpo monoclonal PGM3 e/ou fusão PML/RARa por RT-PCR ou hibridização in situ fluorescente (FISH) e/ou demonstração de t(15;17) na cariotipagem) obrigatório para elegibilidade do paciente. No entanto, para evitar atrasos no início do tratamento, os pacientes podem ser randomizados com base apenas no diagnóstico morfológico e antes que os resultados dos testes genéticos estejam disponíveis.
Critério de exclusão:
- Pacientes que não são elegíveis para quimioterapia a critério do médico assistente
- LPA secundária a radio ou quimioterapia prévia para doença não LPA
- Outra malignidade ativa no momento da entrada no estudo (exceção: carcinoma basocelular)
- Falta de confirmação diagnóstica a nível genético
- Arritmias significativas, anormalidades no ECG:
- Síndrome do QT longo congênito;
- História ou presença de taquiarritmia ventricular ou atrial significativa;
- Bradicardia em repouso clinicamente significativa (<50 batimentos por minuto)
- QTc >500msec no ECG de triagem para ambos os sexos (usando a fórmula QTcF detalhada no protocolo)
- Bloqueio de ramo direito mais hemibloqueio anterior esquerdo, bloqueio bifascicular
- Outras contraindicações cardíacas para quimioterapia intensiva (L-VEF <50%)
- Infecções descontroladas e com risco de vida
- Doença pulmonar ou cardíaca grave não controlada
- Disfunção hepática ou renal grave
- Infecção por HIV e/ou hepatite C ativa
- Pacientes grávidas ou amamentando
- Alergia à medicação em estudo ou excipientes na medicação em estudo
- Abuso de substâncias; condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
- Uso de outras drogas experimentais no momento da inscrição ou dentro de 30 dias antes da entrada no estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço A
Terapia de indução: Os pacientes recebem idarrubicina i.v. durante 20 minutos no dia 1 e 3, tretinoína oral duas vezes ao dia no dia 1-28 (máx. até o dia 60) e trióxido de arsênico i.v. mais de 2 horas no dia 5-28 (máx. até o dia 60). Em caso de RC morfológica e hemograma regenerado, a terapia de consolidação deve ser iniciada dentro de 2 a 4 semanas após a RC documentada. Terapia de consolidação: Os pacientes recebem tretinoína oral duas vezes ao dia no dia 1-14. O tratamento com tretinoína é repetido a cada 4 semanas por até 7 ciclos. Os pacientes também recebem trióxido de arsênico i.v. mais de 2 horas nos dias 1-5 na semana 1-4. O tratamento com trióxido de arsênico é repetido a cada 8 semanas por até 4 ciclos. |
Outros nomes:
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Braço B (quimioterapia padrão)
Terapia de indução: Os pacientes recebem idarrubicina i.v. mais de 20 minutos no dia 1,3,5 e 7, tretinoína oral duas vezes ao dia no dia 1-28 (máx. até o dia 60). Em caso de RC morfológica e hemograma regenerado, a terapia de consolidação deve ser iniciada dentro de 2 a 4 semanas após a RC documentada. Consolidação I: IDA 5 mg/m2 i.v. dia 1-4 Ara-C 1000 mg/m2/3h i.v. dia 1-4 ATRA 45 mg/m2 p.o. dia 1-15 Consolidação II: MTZ 10 mg/m2 i.v. dia 1-5 ATRA 45 mg/m2 p.o. dia 1-15 Consolidação III: IDA 12 mg/m2 i.v. dia 1 Ara-C 150 mg/m2 cada 8h i.v. dia 1-5 ATRA 45 mg/m2 p.o. dia 1-15 Manutenção (duração 7 ciclos = 2 anos; um ciclo dura 106 dias): 6-MP 50 mg/m2 p.o. Ciclo 1-7: dia 1-91 (seguido por 15 dias de ATRA nos dias 92-106) MTX 15mg/m2 i.m./p.o. Ciclo 1-7: uma vez por semana durante 91 dias (seguido por 15 dias de ATRA nos dias 92-106) ATRA 45 mg/m2 p.o. Ciclo 1-6: dia 92-106 Ciclo 7: sem administração de ATRA (pausa do tratamento de 6-MP e MTX durante a administração de ATRA) |
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência livre de eventos
Prazo: Da data da randomização até a data do primeiro evento documentado, avaliado até 66 meses
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os eventos são: não obtenção de remissão hematológica completa após a terapia de indução; sem obtenção de remissão molecular após o último curso de consolidação; recaída; morte, incluindo morte precoce ou desenvolvimento de LMA ou SMD secundária
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Da data da randomização até a data do primeiro evento documentado, avaliado até 66 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Taxa de remissão hematológica completa
Prazo: até 60 dias, desde a data de randomização até o final da terapia de indução
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até 60 dias, desde a data de randomização até o final da terapia de indução
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Taxa de morte precoce dentro de 30 dias após a randomização
Prazo: até 30 dias após a randomização
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até 30 dias após a randomização
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Taxa de sobrevida global (OS)
Prazo: aos 2 anos
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aos 2 anos
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Taxa de incidência cumulativa de SMD ou LMA secundária
Prazo: avaliados até 66 meses, desde a data de randomização até a ocorrência de LMA ou SMD secundária
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avaliados até 66 meses, desde a data de randomização até a ocorrência de LMA ou SMD secundária
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Taxa de incidência cumulativa de recaída (CIR)
Prazo: aos 2 anos
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aos 2 anos
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Incidência de toxicidade hematológica e não hematológica
Prazo: avaliados até 30 meses após a randomização
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avaliados até 30 meses após a randomização
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Taxa de remissão molecular após o último ciclo de consolidação
Prazo: até 256 dias após a randomização
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até 256 dias após a randomização
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Avaliação da redução do nível de transcrição de leucemia promielocítica aguda/RARa após a terapia de indução até o final do estudo
Prazo: avaliados até 30 meses após a randomização
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avaliados até 30 meses após a randomização
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Qualidade de vida no final da terapia de indução até o final do estudo
Prazo: avaliados até 30 meses após a randomização
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avaliados até 30 meses após a randomização
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Investigar diferenças na reconstituição imune entre os dois braços
Prazo: avaliados até 30 meses após a randomização
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avaliados até 30 meses após a randomização
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Total de dias de internação durante a terapia
Prazo: avaliados até 30 meses após a randomização
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avaliados até 30 meses após a randomização
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Uwe Platzbecker, Prof. Dr., Technische Universität Dresden (TUD)
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Leucemia Mieloide
- Leucemia
- Leucemia Mieloide Aguda
- Doenças hemic e linfáticas
- Leucemia Promielocítica Aguda
- Compostos de enxofre
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Compostos heterocíclicos, 2 anel
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Ácidos nucleicos, nucleotídeos e nucleosídeos
- Retinóides
- Carotenóides
- Polienos
- Alcenos
- Hidrocarbonetos, acíclico
- Hidrocarbonetos
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- Hidrocarbonetos, cíclicos
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- Arsênicos
- Trióxido de arsênico
- Metotrexato
- Citarabina
- Mercaptopurina
- Tretinoína
- Mitoxantrona
- Idarrubicina
Outros números de identificação do estudo
- TUD-APOLLO-064
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