Ciclosporine plus Méthotrexate ou Alemtuzumab
28 décembre 2017 mis à jour par: Grupo Español de Linfomas y Transplante Autólogo de Médula Ósea
Essai randomisé de la cyclosporine + CAMPATH-1H (ALEMTUZUMAB) par rapport à la cyclosporine + METHOTREXATE chez des patients diagnostiqués avec des néoplasmes à cellules B matures - leucémie lymphoïde chronique et lymphomes de bas grade - recevant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques avec un régime de conditionnement non myéloablatif
L'objectif principal de l'étude était de comparer l'efficacité de la procédure en termes de survie sans événement entre les patients recevant de la cyclosporine (CsA) plus soit l'alemtuzumab (CAMPATH-1H) soit le méthotrexate (MTX) après un conditionnement à intensité allo-réduite chez un donneur apparié. . Les objectifs secondaires étaient : 1. Comparer l'incidence des infections et la mortalité liée à la greffe entre les deux bras ; 2. comparer l'incidence de la GVHD aiguë et chronique 3. évaluer la reconstitution hématologique et immunologique et l'évolution du chimérisme et de la maladie résiduelle.
Les patients ont été randomisés pour recevoir de la cyclosporine plus alemtuzumab ou de la cyclosporine plus MTX et ont été stratifiés selon le diagnostic : leucémie lymphoïde chronique ou lymphome non hodgkinien de bas grade.
Tous les patients ont reçu le même schéma de conditionnement à intensité réduite (RIC) à base de fludarabine 150mg/m2 (30 mg/m2/jour tous les jours de -8 à -4) plus melphalan 140mg/m2 (70 mg/m2/jour tous les jours de -3 à -2). Concernant la prophylaxie GVHD, les patients du groupe 1 (n=17) ont reçu CsA 1 mg/kg par voie intraveineuse à partir du jour -7 et 2/mg/Kg à partir du jour -1 plus alemtuzumab administré à la dose de 20 mg IV du -8 au -4 alors que dans le groupe 2 (n = 23), les patients ont reçu de la CsA aux mêmes doses que le groupe 1 plus du MTX administré à une dose de 15 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1 et 10 mg/m2 les jours 3, 6 et 11, suivis de sauvetage d'acide folinique (15 mg chez les +1 et 10 mg chez les +3, +6 et +11 par voie intraveineuse toutes les 6 heures pour 4 doses commençant 24 heures après chaque dose de MTX).
La GVHD aiguë et chronique a été classée de la même manière selon des critères établis [20, 21]. Chez les patients recevant de l'alemtuzumab, la CsA a été suspendue au jour +130. Ils ont également reçu une infusion de lymphocytes donneurs (DLI) à la dose de 1 x 107 cluster de différenciation 3/kg au jour +180 en cas de maladie active, persistance d'une maladie résiduelle minime détectée par cytométrie en flux ou chimérisme mixte et absence de GVHD. En cas de chimérisme mixte, une perfusion de lymphocytes du donneur était réalisée si l'hématopoïèse du patient augmentait progressivement. Chez les patients recevant CsA + MTX, la CsA a été suspendue au jour +180. Ces patients ont reçu DLI uniquement dans les situations spécifiées ci-dessus.
L'analyse statistique a été conçue pour identifier une différence de 20 % en termes de survie sans maladie (sur la base de l'incidence accrue de rechute chez les patients recevant une déplétion des lymphocytes T).
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Anticipé)
72
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Barcelona, Espagne
- Hospital Clinic I Provincial
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Barcelona, Espagne
- Santa Creu i Sant Pau Hospital
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Salamanca, Espagne
- Hospital Universitario De Salamanca
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, Espagne
- Clinical Hematology Department. ICO-Hospital Germans Trias i Pujol. Jose Carreras Research Institute
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Gdansk, Pologne
- Department of Propedeutic Oncology, Medical University of Gdansk
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
45 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Avoir un antigène leucocytaire humain (HLA) identique ou un donneur familial incompatible.
- Âge compris entre 45 et 65 ans (en dehors de cette tranche d'âge à la discrétion de chaque centre).
Les indications:
Lymphome folliculaire présentant l'une des caractéristiques suivantes :
- LNH folliculaire de mauvais pronostic (3 facteurs ou plus selon Federico et al : vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) > 30, homme, > 60 ans, LDH élevée > 2 zones extranodales, stade pathologique (PS) > 2 ou l'indice pronostique international (IPI) ) 3 ou taux élevé de lactate déshydrogénase (LDH) ou micro bêta 2) n'ayant pas réussi à obtenir une RC avec des régimes comprenant de la fludarabine et des anti CD20 (cluster d'antigène de différenciation 20 ).
- 2e RC (réponse complète) ou RP (réponse partielle) non candidats à la greffe autologue ;
- maladie persistante ou rechute après transplantation autologue.
Autres lymphomes de bas grade :
- rechute après autogreffe.
- candidats à la greffe autologue qui ne peuvent être réalisés en raison de l'impossibilité de prélever un nombre suffisant de cellules, de la persistance de la maladie des cellules vapeur, etc.
Leucémie lymphoïde chronique avec l'une des caractéristiques suivantes :
- Symptômes « B » : perte de poids > 10 % au cours des 6 derniers mois, fièvre > 38 °C (degrés centigrades) pendant 14 jours sans infection, sueurs nocturnes sans infection
- lymphadénopathie > 10 cm ou progressive, splénomégalie progressive
- Anémie et/ou thrombocytopénie secondaire à une infiltration de la moelle osseuse
- Infiltration lymphocytaire diffuse de la moelle osseuse
- Lymphocytose évolutive (>50% en 2 mois) ou temps de doublement lymphocytaire <12 mois L'un des critères ci-dessus est un critère d'inclusion dans le protocole chez les patients ayant reçu au moins une ligne de traitement incluant la fludarabine
- Patients présentant des anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic : 17p-, 11q-avec VDJ non muté
Les patients doivent également répondre aux exigences générales suivantes :
- Indice de performance < 3 (score de Zubrod, indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou OMS (Organisation mondiale de la santé))
- volume expiratoire maximal à une seconde (FEV1) > 39 %, capacité pulmonaire de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et capacité vitale forcée (FVC) > 39 % des valeurs théoriques
- Bilirubine totale et transaminases <3 x la valeur maximale normale, sauf si elles sont attribuables à une hémopathie basale
- Créatinine <2 x maximum normal et clairance > 40 mL/min sauf si attribuable à son hémopathie de base
- Aucun signe de maladie symptomatique, de cirrhose ou d'hépatite active
- Sérologie négative pour le VIH
- Consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- Fonction hépatique ou rénale altérée supérieure à celle décrite ci-dessus
- Présence de maladies graves qui empêchent les traitements de chimiothérapie
- Présence de comorbidité psychiatrique
- Infection par le VIH
- Autre néoplasme antérieur
- Ne pas avoir signé le consentement éclairé
- Enceinte ou à risque de grossesse par des mesures contraceptives inadéquates.
- Patients diagnostiqués avec une transformation de leucémie lymphoïde chronique (LLC) vers des formes cytologiques ou histologiques plus agressives (leucémie prolymphocytaire, lymphome à grandes cellules, maladie de Hodgkin) et ceux atteints d'anémie hémolytique auto-immune
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Ciclosporine + MÉTHOTREXATE
MTX jours +1, +3, +6 et +11 suivis d'un sauvetage d'acide folinique.
Tous les patients recevront CSA à partir du jour -7.
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MTX jours +1, +3, +6 et +11 suivi d'un sauvetage avec Ac folinique.
Tous les patients reçoivent CSA à partir du jour -7.
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Expérimental: Ciclosporine + CAMPATH-1H
CAMPATH-1H à la dose de 20 mg/jour en perfusion intraveineuse de 8 heures les jours -8 à -4.
Tous les patients recevront CSA à partir du jour -7.
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CAMPATH-1H à la dose de 20 mg/jour en perfusion intraveineuse de 8 heures les jours -8 à -4.
Tous les patients recevront CSA à partir du jour -7.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Efficacité de la greffe en termes de survie sans événement
Délai: A partir de +270 jours
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Comparer l'efficacité de la transplantation en termes de survie sans événement entre les patients recevant CAMPATH-1H ou le méthotrexate chez un donneur apparenté allogénique avec conditionnement non myéloablatif.
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A partir de +270 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des infections et mortalité liée à la greffe
Délai: 1 an
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Comparer l'incidence des infections et la mortalité liée à la greffe entre les deux bras
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1 an
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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incidence de la maladie du greffon contre l'hôte
Délai: 5 années
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Analyser l'impact sur l'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë et chronique CAMPATH-1H + DLI par rapport au MTX en tant que prophylaxie de la GVHD chez un donneur apparenté allogénique avec conditionnement non myéloablatif.
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5 années
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Les enquêteurs
- Chercheur principal: José Antonio Pérez-Simón, MD, PhD, University of Salamanca
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
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- Kottaridis PD, Milligan DW, Chopra R, Chakraverty RK, Chakrabarti S, Robinson S, Peggs K, Verfuerth S, Pettengell R, Marsh JC, Schey S, Mahendra P, Morgan GJ, Hale G, Waldmann H, de Elvira MC, Williams CD, Devereux S, Linch DC, Goldstone AH, Mackinnon S. In vivo CAMPATH-1H prevents graft-versus-host disease following nonmyeloablative stem cell transplantation. Blood. 2000 Oct 1;96(7):2419-25.
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- Chen PM, Tzeng CH, Fan FS, Hsieh RK, Wei CH. Bone marrow transplantation in Taiwan: low incidence of acute GVHD in patients with hematologic malignancies and severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 1994 Jun;13(6):709-11.
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- Rai KR, Freter CE, Mercier RJ, Cooper MR, Mitchell BS, Stadtmauer EA, Santabarbara P, Wacker B, Brettman L. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine. J Clin Oncol. 2002 Sep 15;20(18):3891-7. doi: 10.1200/JCO.2002.06.119.
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- Chakrabarti S, Mackinnon S, Chopra R, Kottaridis PD, Peggs K, O'Gorman P, Chakraverty R, Marshall T, Osman H, Mahendra P, Craddock C, Waldmann H, Hale G, Fegan CD, Yong K, Goldstone AH, Linch DC, Milligan DW. High incidence of cytomegalovirus infection after nonmyeloablative stem cell transplantation: potential role of Campath-1H in delaying immune reconstitution. Blood. 2002 Jun 15;99(12):4357-63. doi: 10.1182/blood.v99.12.4357.
- Hale G, Cobbold S, Novitzky N, Bunjes D, Willemze R, Prentice HG, Milligan D, MacKinnon S, Waldmann H; CAMPATH Users. CAMPATH-1 antibodies in stem-cell transplantation. Cytotherapy. 2001;3(3):145-64. doi: 10.1080/146532401753173981.
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- van Besien K, Sobocinski KA, Rowlings PA, Murphy SC, Armitage JO, Bishop MR, Chaekal OK, Gale RP, Klein JP, Lazarus HM, McCarthy PL Jr, Raemaekers JM, Reiffers J, Phillips GL, Schattenberg AV, Verdonck LF, Vose JM, Horowitz MM. Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma. Blood. 1998 Sep 1;92(5):1832-6.
- Khouri IF, Keating M, Korbling M, Przepiorka D, Anderlini P, O'Brien S, Giralt S, Ippoliti C, von Wolff B, Gajewski J, Donato M, Claxton D, Ueno N, Andersson B, Gee A, Champlin R. Transplant-lite: induction of graft-versus-malignancy using fludarabine-based nonablative chemotherapy and allogeneic blood progenitor-cell transplantation as treatment for lymphoid malignancies. J Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2817-24. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2817.
- Giralt S, Thall PF, Khouri I, Wang X, Braunschweig I, Ippolitti C, Claxton D, Donato M, Bruton J, Cohen A, Davis M, Andersson BS, Anderlini P, Gajewski J, Kornblau S, Andreeff M, Przepiorka D, Ueno NT, Molldrem J, Champlin R. Melphalan and purine analog-containing preparative regimens: reduced-intensity conditioning for patients with hematologic malignancies undergoing allogeneic progenitor cell transplantation. Blood. 2001 Feb 1;97(3):631-7. doi: 10.1182/blood.v97.3.631.
- Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker M, Cividalli G, Varadi G, Kirschbaum M, Ackerstein A, Samuel S, Amar A, Brautbar C, Ben-Tal O, Eldor A, Or R. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood. 1998 Feb 1;91(3):756-63.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 septembre 2003
Achèvement primaire (Réel)
1 novembre 2009
Achèvement de l'étude (Réel)
1 novembre 2009
Dates d'inscription aux études
Première soumission
12 mars 2015
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
2 mars 2016
Première publication (Estimation)
8 mars 2016
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
29 décembre 2017
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
28 décembre 2017
Dernière vérification
1 décembre 2017
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Agents dermatologiques
- Agents antifongiques
- Agents de contrôle de la reproduction
- Agents abortifs, non stéroïdiens
- Agents abortifs
- Antagonistes de l'acide folique
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Méthotrexate
- Ciclosporine
- Cyclosporines
- Alemtuzumab
Autres numéros d'identification d'étude
- TIRCAMPATH-alo 2002
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