Biobanque du syndrome de Rett et des troubles apparentés

À l'heure actuelle, les traitements efficaces pour les troubles liés à RTT, MECP2 Dup ou Rett font défaut. Les chercheurs ont fait des progrès substantiels dans le RTT au cours des onze dernières années, de sorte que cette étude représente un rétrécissement de l'attention sur les mutations ou les duplications du gène MECP2 et les troubles associés, y compris ceux avec chevauchement phénotypique. La compréhension du RTT a remarquablement bien progressé grâce au protocole clinique d'histoire naturelle (NHS) du syndrome de Rett et, en conséquence, les progrès dans le domaine de la science fondamentale ont progressé avec un succès équivalent. Ainsi, les progrès de la science clinique et fondamentale ont conduit à la mise en place d'essais cliniques et d'autres études translationnelles prometteuses pour des essais cliniques supplémentaires à l'avenir. Au cours du processus, cependant, les chercheurs ont pris connaissance de troubles supplémentaires liés à MECP2 et au RTT qui étaient inconnus au moment de la conception de la proposition originale et ont en outre été impressionnés par la variabilité clinique importante chez les personnes atteintes de RTT qui ne peut pas être expliquée par des différences de mutations. en solo. En fait, la variabilité entre les individus porteurs de mutations identiques a conduit les chercheurs à rechercher des explications supplémentaires. Au moment de la demande initiale (2002), trois ans seulement après l'identification du gène, MECP2, comme lien moléculaire avec le RTT, les chercheurs n'étaient pas conscients de la variation des troubles cliniques liés aux mutations de MECP2 ou aux mutations apparentées mais tout à fait différents MECP2 Dup. Chaque trouble est caractérisé par des caractéristiques neurodéveloppementales significatives liées soit à des altérations du gène MECP2, soit à des phénotypes ressemblant étroitement à ceux observés chez les individus atteints de RTT. De plus, le chevauchement phénotypique avec RTT dû à des mutations dans CDKL5 et FOXG1 était également inexploré. Les chercheurs proposent dans cette nouvelle étude de s'appuyer sur les progrès substantiels réalisés dans la compréhension du RTT classique et variant et d'ajouter ces troubles associés, MECP2 Dup et les troubles liés à Rett, y compris CDKL5, FOXG1, et les individus avec des mutations MECP2 qui n'ont pas RTT. En conjonction avec l'évaluation clinique longitudinale effectuée via la composante d'histoire naturelle, les enquêteurs prélèveront systématiquement du sang de tous les participants volontaires et isoleront le plasma, l'ADN et l'ARN. Tous les participants à l'étude d'histoire naturelle seront invités à fournir des échantillons lors de la visite initiale, tandis que des échantillons seront collectés à plusieurs reprises sur un sous-ensemble de participants afin de rechercher des changements au fil du temps. Afin d'identifier les facteurs qui distinguent les individus affectés et non affectés, ainsi que d'avoir le potentiel de caractériser l'héritabilité et les conséquences potentielles des changements génétiques dans les familles, des échantillons seront prélevés sur les membres de la famille non affectés. De plus, sur un sous-ensemble d'individus choisis en raison de caractéristiques cliniques uniques, des biopsies cutanées et/ou des follicules pileux seront prélevés pour établir des lignées cellulaires. Les enquêteurs demanderont à toutes les personnes fournissant des échantillons d'accepter le futur séquençage potentiel du génome entier afin de pouvoir éventuellement évaluer les modificateurs génétiques de ces maladies.

Ces matériaux seront stockés dans un dépôt central (Greenwood Genetics Laboratory). L'objectif principal de ces échantillons est de servir de matériaux durables pour les analyses futures, cependant, un ensemble d'analyses définies sera effectué sur tous les échantillons. Pour les échantillons prélevés dans la cohorte du syndrome de Rett, les chercheurs réaliseront des études d'inactivation du chromosome X et évalueront les polymorphismes courants du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et détermineront la contribution de ces facteurs connus à la gravité de la maladie. Pour MECP2, les chercheurs de la cohorte Dup caractériseront les marqueurs inflammatoires dans le plasma et les mettront en corrélation avec les caractéristiques cliniques. Également pour la cohorte MECP2 Dup, les chercheurs effectueront une analyse détaillée des points d'arrêt génomiques et du contenu des gènes et les mettront en corrélation avec la gravité de la maladie. Une analyse similaire des points de rupture génomiques et du contenu génétique sera effectuée sur les personnes atteintes de duplications FOXG1. Enfin, dans une étude pilote, les chercheurs effectueront un profilage métabolique sur des personnes de tous les troubles et évalueront les caractéristiques métaboliques corrélées à la gravité de la maladie et les caractéristiques métaboliques communes ou uniques entre ces troubles. Ce travail fournira une ressource durable pour les analyses futures, élargira la compréhension des corrélations génotype/phénotype, identifiera d'autres facteurs biologiques contribuant à la gravité de la maladie et fournira le cadre pour le développement de biomarqueurs de l'état et de la gravité de la maladie.