Biobankowanie zespołu Retta i zaburzeń pokrewnych

Obecnie brakuje skutecznych metod leczenia RTT, MECP2 Dup lub zaburzeń związanych z Rettem. Badacze poczynili znaczne postępy w RTT w ciągu ostatnich jedenastu lat, tak że to badanie przedstawia zawężenie zainteresowania mutacjami lub duplikacjami genu MECP2 i pokrewnymi zaburzeniami, w tym tymi z nakładaniem się fenotypów. Zrozumienie RTT poczyniło znaczne postępy dzięki Protokółowi Klinicznemu Historii Naturalnej (NHS) zespołu Retta, a odpowiednio postęp w dziedzinie nauk podstawowych posunął się naprzód z równoważnym sukcesem. Tak więc postęp w naukach klinicznych i podstawowych doprowadził do ustanowienia badań klinicznych i innych badań translacyjnych, które obiecują dodatkowe badania kliniczne w przyszłości. Jednak w trakcie tego procesu badacze dowiedzieli się o dodatkowych zaburzeniach związanych z MECP2 i RTT, które były nieznane w czasie, gdy powstała pierwotna propozycja, a ponadto byli pod wrażeniem znacznej zmienności klinicznej u osób z RTT, której nie można wytłumaczyć różnicami w mutacjach sam. W rzeczywistości zmienność między osobnikami z identycznymi mutacjami skłoniła badaczy do poszukiwania dodatkowych wyjaśnień. W czasie pierwszego wniosku (2002), zaledwie trzy lata po zidentyfikowaniu genu MECP2, jako molekularnego związku z RTT, badacze nie byli świadomi zmienności zaburzeń klinicznych związanych z mutacjami MECP2 lub pokrewnymi, ale dość różne kopie MECP2. Każde zaburzenie charakteryzuje się istotnymi cechami neurorozwojowymi związanymi albo ze zmianami w genie MECP2, albo z fenotypami bardzo przypominającymi te obserwowane u osób z RTT. Ponadto niezbadane było również fenotypowe nakładanie się RTT z powodu mutacji w CDKL5 i FOXG1. Badacze proponują w tym nowym badaniu oparcie się na znacznym postępie poczynionym w zrozumieniu zarówno klasycznego, jak i wariantu RTT oraz dodanie tych powiązanych zaburzeń, MECP2 Dup i zaburzeń związanych z Rettem, w tym CDKL5, FOXG1 i osób z mutacjami MECP2, które nie mają RTT. W połączeniu z podłużną oceną kliniczną przeprowadzaną za pomocą komponentu historii naturalnej, badacze będą systematycznie zbierać krew od wszystkich chętnych uczestników i izolować osocze, DNA i RNA. Wszyscy uczestnicy badania historii naturalnej zostaną poproszeni o dostarczenie próbek podczas pierwszej wizyty, podczas gdy próbki będą pobierane wielokrotnie na podzbiorze uczestników w celu wyszukania zmian w czasie. Aby zidentyfikować czynniki, które odróżniają osoby dotknięte chorobą od zdrowych, a także aby móc scharakteryzować dziedziczność i potencjalne konsekwencje zmian genetycznych w rodzinach, próbki zostaną pobrane od członków rodzin zdrowych. Dodatkowo, w podzbiorze osób wybranych ze względu na unikalne cechy kliniczne zostaną pobrane biopsje skóry i/lub mieszków włosowych w celu ustalenia linii komórkowych. Badacze poproszą wszystkie osoby dostarczające próbki o wyrażenie zgody na potencjalne przyszłe sekwencjonowanie całego genomu, aby móc potencjalnie ocenić genetyczne modyfikatory tych chorób.

Materiały te będą przechowywane w centralnym repozytorium (Greenwood Genetics Laboratory). Głównym celem tych próbek jest posłużenie jako trwały materiał do przyszłych analiz, jednak zestaw zdefiniowanych analiz zostanie przeprowadzony na wszystkich próbkach. W przypadku próbek pobranych w kohorcie z zespołem Retta badacze przeprowadzą badania inaktywacji chromosomu X i ocenią powszechne polimorfizmy neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) oraz określą udział tych znanych czynników w ciężkości choroby. Badacze kohortowi MECP2 Dup scharakteryzują markery stanu zapalnego w osoczu i skorelują je z cechami klinicznymi. Również w przypadku MECP2 Dup badacze kohortowi przeprowadzą szczegółową analizę punktu przerwania genomu i zawartości genów oraz skorelują to z ciężkością choroby. Podobna analiza genomowych punktów przerwania i zawartości genów zostanie przeprowadzona u osób z duplikacjami FOXG1. Wreszcie, w badaniu pilotażowym, badacze przeprowadzą profilowanie metaboliczne osób ze wszystkimi zaburzeniami i ocenią cechy metaboliczne skorelowane z ciężkością choroby oraz cechy metaboliczne wspólne lub unikalne dla tych zaburzeń. Ta praca zapewni trwałe zasoby do przyszłych analiz, poszerzy zrozumienie korelacji genotyp/fenotyp, zidentyfikuje inne czynniki biologiczne przyczyniające się do ciężkości choroby, a także zapewni ramy dla rozwoju biomarkerów stanu i ciężkości choroby.