Biobancos del síndrome de Rett y trastornos relacionados

En la actualidad, faltan tratamientos eficaces para los trastornos relacionados con RTT, MECP2 Dup o Rett. Los investigadores han hecho un progreso sustancial en RTT durante los últimos once años, de modo que este estudio representa un enfoque más estrecho hacia las mutaciones o duplicaciones del gen MECP2 y los trastornos relacionados, incluidos aquellos con superposición fenotípica. La comprensión de RTT ha avanzado notablemente bien a través del Protocolo Clínico de Historia Natural (NHS) del Síndrome de Rett y, en consecuencia, el avance en el ámbito de la ciencia básica ha avanzado con un éxito equivalente. Por lo tanto, el progreso en la ciencia clínica y básica ha llevado al establecimiento de ensayos clínicos y otros estudios traslacionales que prometen ensayos clínicos adicionales en el futuro. En el proceso, sin embargo, los investigadores se dieron cuenta de trastornos adicionales relacionados con MECP2 y RTT que eran desconocidos en el momento en que se concibió la propuesta original y quedaron impresionados por la variabilidad clínica sustancial en individuos con RTT que no puede explicarse por diferencias en las mutaciones. solo. De hecho, la variabilidad entre individuos con mutaciones idénticas ha llevado a los investigadores a buscar explicaciones adicionales. En el momento de la solicitud inicial (2002), solo tres años después de la identificación del gen MECP2, como el vínculo molecular con RTT, los investigadores no estaban al tanto de la variación en los trastornos clínicos relacionados con las mutaciones de MECP2 o con el gen relacionado pero bastante diferente MECP2 Dup. Cada trastorno se caracteriza por características significativas del desarrollo neurológico relacionadas con alteraciones en el gen MECP2 o con fenotipos muy parecidos a los observados en personas con RTT. Además, tampoco se exploró la superposición fenotípica con RTT debido a mutaciones en CDKL5 y FOXG1. Los investigadores proponen en este nuevo estudio aprovechar el progreso sustancial logrado en la comprensión del RTT clásico y variante y agregar estos trastornos relacionados, MECP2 Dup y los trastornos relacionados con Rett, incluidos CDKL5, FOXG1, y las personas con mutaciones en MECP2 que no tienen RTT. Junto con la evaluación clínica longitudinal realizada a través del componente de historia natural, los investigadores recolectarán sistemáticamente la sangre de todos los participantes dispuestos y aislarán el plasma, el ADN y el ARN. A todos los participantes en el Estudio de Historia Natural se les pedirá que contribuyan con muestras en la visita inicial, mientras que las muestras se recolectarán repetidamente en un subconjunto de participantes para buscar cambios a lo largo del tiempo. Para identificar factores que distingan entre individuos afectados y no afectados, así como para tener el potencial de caracterizar la heredabilidad y las posibles consecuencias de los cambios genéticos en las familias, se recolectarán muestras de miembros de la familia no afectados. Además, en un subconjunto de individuos elegidos debido a características clínicas únicas, se recolectarán biopsias de piel y/o folículos pilosos para establecer líneas celulares. Los investigadores pedirán a todas las personas que proporcionen muestras que acepten la posible secuenciación futura del genoma completo para poder evaluar potencialmente los modificadores genéticos de estas enfermedades.

Estos materiales se almacenarán en un depósito central (Laboratorio de Genética de Greenwood). El propósito principal de estas muestras es servir como materiales duraderos para análisis futuros; sin embargo, se realizará un conjunto de análisis definidos en todas las muestras. Para las muestras recolectadas en la cohorte del síndrome de Rett, los investigadores realizarán estudios de inactivación del cromosoma X y evaluarán polimorfismos comunes en el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y determinarán la contribución de estos factores conocidos a la gravedad de la enfermedad. Para la cohorte MECP2 Dup, los investigadores caracterizarán los marcadores inflamatorios en el plasma y los correlacionarán con las características clínicas. También para MECP2, los investigadores de la cohorte Dup realizarán un análisis detallado del punto de corte genómico y del contenido genético y lo correlacionarán con la gravedad de la enfermedad. Se realizará un análisis similar de puntos de ruptura genómicos y contenido de genes en personas con duplicaciones FOXG1. Finalmente, en un estudio piloto, los investigadores realizarán perfiles metabólicos en personas de todos los trastornos y evaluarán las características metabólicas correlacionadas con la gravedad de la enfermedad y las características metabólicas comunes o únicas entre estos trastornos. Este trabajo proporcionará un recurso duradero para futuros análisis, ampliará la comprensión de las correlaciones genotipo/fenotipo, identificará otros factores biológicos que contribuyen a la gravedad de la enfermedad y proporcionará el marco para el desarrollo de biomarcadores del estado y la gravedad de la enfermedad.