Biobanking av Retts syndrom och relaterade sjukdomar

För närvarande saknas effektiva behandlingar för RTT, MECP2 Dup eller Rett-relaterade störningar. Utredare har gjort betydande framsteg i RTT under de senaste elva åren så att denna studie representerar en minskad fokus till mutationer eller dupliceringar av MECP2-genen och relaterade störningar, inklusive de med fenotypisk överlappning. Förståelsen av RTT har avancerat anmärkningsvärt väl genom Rett Syndrome Natural History Clinical Protocol (NHS) och på motsvarande sätt har framsteg inom den grundläggande vetenskapen gått framåt med motsvarande framgång. Således har framsteg inom klinisk och grundläggande vetenskap lett till etableringen av kliniska prövningar och andra translationella studier som lovar ytterligare kliniska prövningar i framtiden. Under processen blev dock utredarna medvetna om ytterligare MECP2- och RTT-relaterade störningar som var okända när det ursprungliga förslaget skapades och som ytterligare imponerades av den betydande kliniska variationen hos individer med RTT som inte kan förklaras av skillnader i mutationer ensam. Faktum är att variationen mellan individer med identiska mutationer har fått forskare att söka efter ytterligare förklaringar. Vid tidpunkten för den första ansökan (2002), bara tre år efter identifieringen av genen, MECP2, som den molekylära länken till RTT, var utredarna inte medvetna om variationen i kliniska störningar relaterade till MECP2-mutationer eller till relaterade men ganska olika MECP2 Dup. Varje störning kännetecknas av signifikanta neuroutvecklingsdrag relaterade antingen till förändringar i MECP2-genen eller relaterade till fenotyper som nära liknar de som ses hos individer med RTT. Vidare var den fenotypiska överlappningen med RTT på grund av mutationer i CDKL5 och FOXG1 också outforskad. Utredarna föreslår i denna nya studie att bygga vidare på de betydande framsteg som gjorts för att förstå både klassisk och variant RTT och att lägga till dessa relaterade störningar, MECP2 Dup och Rett-relaterade sjukdomar inklusive CDKL5, FOXG1 och individer med MECP2-mutationer som inte har RTT. I samband med den longitudinella kliniska bedömningen som utförs via den naturliga komponenten kommer utredarna systematiskt att samla in blod från alla villiga deltagare och isolera plasma, DNA och RNA. Alla deltagare i den naturhistoriska studien kommer att uppmanas att bidra med prover vid det första besöket, medan prover kommer att samlas in upprepade gånger på en delmängd av deltagare för att leta efter förändringar över tiden. För att identifiera faktorer som skiljer mellan drabbade och opåverkade individer, samt ha potential att karakterisera ärftligheten och potentiella konsekvenser av genetiska förändringar i familjer, kommer prover att samlas in från opåverkade familjemedlemmar. Dessutom kommer hudbiopsier och/eller hårsäckar att samlas in på en undergrupp av individer som väljs på grund av unika kliniska egenskaper för att etablera cellinjer. Utredarna kommer att be alla individer som tillhandahåller prover att gå med på potentiell framtida helgenomsekvensering för att potentiellt kunna utvärdera för genetiska modifierare av dessa sjukdomar.

Dessa material kommer att förvaras i ett centralt förvar (Greenwood Genetics Laboratory). Huvudsyftet med dessa prover är att fungera som hållbara material för framtida analyser, dock kommer en uppsättning definierade analyser att utföras på alla prover. För proverna som samlats in i Retts syndromkohort kommer utredarna att utföra X-kromosominaktiveringsstudier och utvärdera vanliga polymorfismer i Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) och bestämma bidraget från dessa kända faktorer till sjukdomens svårighetsgrad. För MECP2 kommer Dup-kohortutredare att karakterisera inflammatoriska markörer i plasma och korrelera dessa med kliniska egenskaper. Även för MECP2 Dup-kohortutredare kommer att utföra detaljerad genomisk brytpunkts- och geninnehållsanalys och korrelera detta med sjukdomens svårighetsgrad. Liknande analys av genomiska brytpunkter och geninnehåll kommer att utföras på personer med FOXG1 Duplications. Slutligen, i en pilotstudie, kommer forskare att utföra metabolisk profilering på personer från alla sjukdomar och utvärdera för metaboliska egenskaper som är korrelerade med sjukdomens svårighetsgrad, och metaboliska egenskaper som är vanliga eller unika mellan dessa sjukdomar. Detta arbete kommer att tillhandahålla en hållbar resurs för framtida analys, utöka förståelsen av genotyp/fenotyp-korrelationer, identifiera andra biologiska faktorer som bidrar till sjukdomens svårighetsgrad, samt ge ramarna för utvecklingen av biomarkörer för sjukdomstillstånd och svårighetsgrad.