Biobanking des Rett-Syndroms und verwandter Erkrankungen

Gegenwärtig fehlen wirksame Behandlungen für RTT-, MECP2-Dup- oder Rett-bezogene Störungen. Die Forscher haben in den letzten elf Jahren erhebliche Fortschritte bei der RTT gemacht, so dass diese Studie eine Verengung des Fokus auf Mutationen oder Duplikationen des MECP2-Gens und verwandte Erkrankungen darstellt, einschließlich solcher mit phänotypischer Überlappung. Das Verständnis von RTT hat sich durch das Rett-Syndrom Natural History Clinical Protocol (NHS) bemerkenswert gut entwickelt, und dementsprechend sind die Fortschritte im Bereich der Grundlagenwissenschaften mit gleichem Erfolg vorangekommen. Daher haben Fortschritte in der klinischen und Grundlagenforschung zur Etablierung klinischer Studien und anderer translationaler Studien geführt, die für weitere klinische Studien in der Zukunft vielversprechend sind. Dabei wurden die Forscher jedoch auf zusätzliche MECP2- und RTT-bezogene Störungen aufmerksam, die zum Zeitpunkt der Konzeption des ursprünglichen Vorschlags unbekannt waren, und waren außerdem beeindruckt von der erheblichen klinischen Variabilität bei Personen mit RTT, die nicht durch Unterschiede in Mutationen erklärt werden kann allein. Tatsächlich hat die Variabilität zwischen Personen mit identischen Mutationen die Forscher dazu veranlasst, nach zusätzlichen Erklärungen zu suchen. Zum Zeitpunkt des Erstantrags (2002), nur drei Jahre nach der Identifizierung des Gens MECP2 als molekulares Bindeglied zu RTT, waren sich die Forscher der Unterschiede bei klinischen Erkrankungen im Zusammenhang mit MECP2-Mutationen oder verwandten Mutationen nicht bewusst, aber durchaus verschiedene MECP2 Dup. Jede Störung ist durch signifikante neurologische Entwicklungsmerkmale gekennzeichnet, die entweder mit Veränderungen im MECP2-Gen oder mit Phänotypen zusammenhängen, die denen von Personen mit RTT sehr ähnlich sind. Darüber hinaus war die phänotypische Überlappung mit RTT aufgrund von Mutationen in CDKL5 und FOXG1 ebenfalls unerforscht. Die Forscher schlagen vor, in dieser neuen Studie auf den erheblichen Fortschritten aufzubauen, die beim Verständnis sowohl der klassischen als auch der Varianten von RTT erzielt wurden, und diese verwandten Erkrankungen, MECP2 Dup und die Rett-bezogenen Erkrankungen, einschließlich CDKL5, FOXG1, und Personen mit MECP2-Mutationen, die keine haben, hinzuzufügen RTT. In Verbindung mit der klinischen Längsschnittbewertung, die über die Naturgeschichte-Komponente durchgeführt wird, werden die Ermittler systematisch Blut von allen willigen Teilnehmern sammeln und Plasma, DNA und RNA isolieren. Alle Teilnehmer an der Natural History Study werden gebeten, beim ersten Besuch Proben beizusteuern, während bei einer Untergruppe von Teilnehmern wiederholt Proben entnommen werden, um nach Veränderungen im Laufe der Zeit zu suchen. Um Faktoren zu identifizieren, die zwischen betroffenen und nicht betroffenen Personen unterscheiden, sowie um die Vererbbarkeit und mögliche Folgen genetischer Veränderungen in Familien zu charakterisieren, werden Proben von nicht betroffenen Familienmitgliedern entnommen. Zusätzlich werden bei einer Untergruppe von Personen, die aufgrund einzigartiger klinischer Merkmale ausgewählt wurden, Hautbiopsien und/oder Haarfollikel entnommen, um Zelllinien zu etablieren. Die Ermittler werden alle Personen, die Proben zur Verfügung stellen, bitten, einer potenziellen zukünftigen Sequenzierung des gesamten Genoms zuzustimmen, um potenziell genetische Modifikatoren dieser Krankheiten bewerten zu können.

Diese Materialien werden in einem zentralen Aufbewahrungsort (Greenwood Genetics Laboratory) gespeichert. Der Hauptzweck dieser Proben besteht darin, als haltbares Material für zukünftige Analysen zu dienen, jedoch wird eine Reihe definierter Analysen an allen Proben durchgeführt. Für die Proben, die in der Rett-Syndrom-Kohorte gesammelt wurden, führen die Forscher X-Chromosom-Inaktivierungsstudien durch und bewerten häufige Polymorphismen des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) und bestimmen den Beitrag dieser bekannten Faktoren zur Schwere der Erkrankung. Für MECP2 Dup werden Kohortenforscher Entzündungsmarker im Plasma charakterisieren und diese mit klinischen Merkmalen korrelieren. Auch für MECP2 Dup werden Kohortenforscher detaillierte genomische Breakpoint- und Geninhaltsanalysen durchführen und diese mit der Schwere der Erkrankung korrelieren. Eine ähnliche Analyse der genomischen Bruchstellen und des Geninhalts wird bei Personen mit FOXG1-Duplikationen durchgeführt. Schließlich werden die Forscher in einer Pilotstudie metabolische Profile bei Menschen mit allen Erkrankungen erstellen und metabolische Merkmale, die mit der Schwere der Erkrankung korrelieren, und metabolische Merkmale, die zwischen diesen Erkrankungen gemeinsam oder einzigartig sind, bewerten. Diese Arbeit wird eine dauerhafte Ressource für zukünftige Analysen bereitstellen, das Verständnis von Genotyp/Phänotyp-Korrelationen erweitern, andere biologische Faktoren identifizieren, die zur Schwere der Krankheit beitragen, sowie den Rahmen für die Entwicklung von Biomarkern für Krankheitszustand und -schwere bereitstellen.