Biobanca della sindrome di Rett e disturbi correlati

Al momento mancano trattamenti efficaci per RTT, MECP2 Dup o disturbi correlati a Rett. I ricercatori hanno compiuto progressi sostanziali nella RTT negli ultimi undici anni, tanto che questo studio rappresenta un restringimento dell'attenzione alle mutazioni o duplicazioni del gene MECP2 e ai disturbi correlati, compresi quelli con sovrapposizione fenotipica. La comprensione della RTT è progredita notevolmente grazie al protocollo clinico di storia naturale della sindrome di Rett (NHS) e, di conseguenza, il progresso nel campo della scienza di base è andato avanti con successo equivalente. Pertanto, i progressi nella scienza clinica e di base hanno portato alla creazione di studi clinici e altri studi traslazionali che promettono ulteriori studi clinici in futuro. Nel processo, tuttavia, i ricercatori sono venuti a conoscenza di ulteriori disturbi correlati a MECP2 e RTT che erano sconosciuti al momento in cui è stata concepita la proposta originale e inoltre sono rimasti colpiti dalla sostanziale variabilità clinica negli individui con RTT che non può essere spiegata dalle differenze nelle mutazioni solo. In effetti, la variabilità tra individui con mutazioni identiche ha portato i ricercatori a cercare ulteriori spiegazioni. Al momento della domanda iniziale (2002), appena tre anni dopo l'identificazione del gene, MECP2, come legame molecolare con RTT, i ricercatori non erano a conoscenza della variazione dei disturbi clinici correlati alle mutazioni MECP2 o alle correlate ma abbastanza diverso MECP2 Dup. Ogni disturbo è caratterizzato da significative caratteristiche dello sviluppo neurologico correlate ad alterazioni nel gene MECP2 o correlate a fenotipi molto simili a quelli osservati in individui con RTT. Inoltre, anche la sovrapposizione fenotipica con RTT dovuta a mutazioni in CDKL5 e FOXG1 era inesplorata. I ricercatori propongono in questo nuovo studio di basarsi sui sostanziali progressi compiuti nella comprensione sia della RTT classica che di quella variante e di aggiungere questi disturbi correlati, MECP2 Dup e i disturbi correlati a Rett tra cui CDKL5, FOXG1 e individui con mutazioni MECP2 che non hanno RTT. In concomitanza con la valutazione clinica longitudinale eseguita tramite la componente di storia naturale, gli investigatori raccoglieranno sistematicamente dal sangue di tutti i partecipanti disponibili e isoleranno plasma, DNA e RNA. A tutti i partecipanti allo studio di storia naturale verrà chiesto di fornire campioni durante la visita iniziale, mentre i campioni verranno raccolti ripetutamente su un sottogruppo di partecipanti al fine di cercare i cambiamenti nel tempo. Al fine di identificare i fattori che distinguono tra individui affetti e non affetti, nonché per avere il potenziale per caratterizzare l'ereditabilità e le potenziali conseguenze dei cambiamenti genetici nelle famiglie, i campioni saranno raccolti da membri della famiglia non affetti. Inoltre, su un sottogruppo di individui scelti a causa di caratteristiche cliniche uniche, verranno raccolte biopsie cutanee e/o follicoli piliferi per stabilire linee cellulari. Gli investigatori chiederanno a tutte le persone che forniscono campioni di accettare il potenziale futuro sequenziamento dell'intero genoma al fine di poter valutare potenzialmente i modificatori genetici di queste malattie.

Questi materiali saranno conservati in un deposito centrale (Greenwood Genetics Laboratory). Lo scopo principale di questi campioni è quello di servire come materiali durevoli per analisi future, tuttavia, su tutti i campioni verrà eseguita una serie di analisi definite. Per i campioni raccolti nella coorte della sindrome di Rett, i ricercatori eseguiranno studi di inattivazione del cromosoma X e valuteranno i polimorfismi comuni nel fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e determineranno il contributo di questi fattori noti alla gravità della malattia. Per MECP2 Dup gli investigatori della coorte caratterizzeranno i marcatori infiammatori nel plasma e li correleranno con le caratteristiche cliniche. Anche per MECP2 Dup gli investigatori della coorte eseguiranno un'analisi dettagliata del breakpoint genomico e del contenuto genico e correleranno questo con la gravità della malattia. Un'analisi simile dei breakpoint genomici e del contenuto genico verrà eseguita su persone con duplicazioni FOXG1. Infine, in uno studio pilota, i ricercatori eseguiranno un profilo metabolico su persone di tutti i disturbi e valuteranno le caratteristiche metaboliche correlate alla gravità della malattia e le caratteristiche metaboliche comuni o uniche tra questi disturbi. Questo lavoro fornirà una risorsa durevole per analisi future, estenderà la comprensione delle correlazioni genotipo/fenotipo, identificherà altri fattori biologici che contribuiscono alla gravità della malattia, oltre a fornire il quadro per lo sviluppo di biomarcatori dello stato e della gravità della malattia.