Essai pilote sur l'effet du vorinostat et de l'AGS-004 sur l'infection persistante par le VIH-1 (VORVAX)

Critère d'intégration:

1. Confirmation de l'infection par le VIH-1 L'infection par le VIH est définie comme la documentation par tout test rapide du VIH autorisé ou kit de test d'immunoessai enzymatique ou par chimiluminescence (E / CIA) du VIH à tout moment avant l'entrée à l'étude et confirmée par un transfert Western autorisé ou un deuxième test d'anticorps par une méthode autre que le rapide initial VIH et/ou E/CIA, ou par antigène VIH-1, charge virale ARN VIH-1 plasmatique.

   REMARQUE : Le terme « sous licence » fait référence à un kit approuvé par la FDA américaine.

   Les directives de l'OMS (Organisation mondiale de la santé) et des CDC (Centers for Disease Control and Prevention) stipulent que la confirmation du résultat du test initial doit utiliser un test différent de celui utilisé pour l'évaluation initiale. Un test rapide initial réactif doit être confirmé soit par un autre type de test rapide, soit par un test E/CIA basé sur une préparation d'antigène différente et/ou un principe de test différent (par exemple, indirect ou compétitif), soit par un Western blot ou un test plasmatique du VIH. -1 charge virale ARN.

2. Âges ≥ 18 à < 65 ans.
3. Statut de performance de Karnofsky> 70.
4. Capacité et volonté du participant de donner son consentement éclairé par écrit. Remarque : En raison de l'absence d'avantages prévisibles pour les volontaires de l'étude, les volontaires analphabètes ou mentalement incompétents ne seront pas inscrits.
5. Capable et disposé à fournir des informations de localisation adéquates.

6. Sous traitement antirétroviral (ART) pendant au moins 24 mois et sous ART puissant pendant > ou égal à 6 mois avant le dépistage (visite 1).

   Remarque : Le TAR puissant est défini par les directives de traitement actuelles et consiste en au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, un inhibiteur de l'intégrase ou un inhibiteur de la protéase sans interruption (défini comme des doses manquantes pendant plus de deux ( 2) jours consécutifs ou plus de quatre (4) jours cumulés) dans les 24 semaines précédant immédiatement le dépistage (visite 1). D'autres associations antirétrovirales puissantes entièrement suppressives seront envisagées au cas par cas. Les changements antérieurs ou l'élimination des médicaments pour faciliter le schéma posologique, l'intolérance, la toxicité ou d'autres raisons sont autorisés si un régime suppressif alternatif a été maintenu.

7. Tous les participants doivent continuer le cART tout au long de l'étude.
8. Capable et désireux d'adhérer au protocole thérapeutique et jugé adhérent au traitement antirétroviral.
9. ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL lors du dépistage (visite 1).

10. ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL à deux moments au cours des 12 mois précédant le dépistage de l'étude et jamais > ou égal à 50 copies/mL à deux moments consécutifs au cours des 24 derniers mois précédant le dépistage.

    Remarque : Un seul ARN VIH plasmatique non confirmé > ou égal à 50 copies (c)/mL mais < 1000 c/mL est autorisé si un test ultérieur était < 50 c/mL mais pas dans les 6 mois précédant la visite de dépistage de l'étude (visite 1).

11. Numération des cellules CD4+ ≥ 300 cellules/mm3 lors du dépistage (visite 1).
12. Aucun antécédent de maladie auto-immune ou de manifestations auto-immunes.
13. Aucune infection active par le VHC (anticorps anti-VHC négatif ou pas d'ARN du VHC mesurable) au moment ou dans les 90 jours suivant le dépistage (visite 1).
14. Aucune infection active par le VHB (ADN du VHB mesurable ou Ag du VHB+) au moment ou dans les 90 jours suivant le dépistage (visite 1).
15. Capacité et volonté de communiquer efficacement avec le personnel de l'étude ; considéré comme fiable, volontaire et coopératif en termes de conformité aux exigences du protocole.
16. Accès vasculaire adéquat pour la leucaphérèse.
17. Capable d'avaler des pilules sans difficulté.
18. Capable et disposé à recevoir des injections intradermiques (ID) sans difficulté.

19. Femmes avec une documentation écrite de l'un des éléments suivants :

    1. hystérectomie antérieure OU ovariectomie bilatérale (ablation des deux ovaires)
    2. ligature bilatérale des trompes ou stérilisation permanente non chirurgicale
    3. Les femmes dont l'utérus et les ovaires sont intacts et qui n'ont pas eu de règles depuis ≥ un an ET qui ont un taux de FSH documenté indiquant un statut postménopausique.

20. Tous les hommes volontaires de l'étude doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par ex. tentative active de fécondation, don de sperme, fécondation in vitro) et, s'ils participent à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse, le volontaire masculin de l'étude et sa partenaire féminine doivent utiliser deux méthodes de contraception fiables (préservatifs, avec ou sans agent spermicide ; un diaphragme ou une cape cervicale avec spermicide ; un DIU ; ou une contraception hormonale) simultanément pendant la réception des produits à l'étude spécifiés dans le protocole et pendant 6 semaines après l'arrêt des produits à l'étude. Les participants doivent utiliser une méthode de contraception barrière fiable (préservatif, cape cervicale) ainsi qu'une autre forme de contraception.

    Pour les partenaires féminines des volontaires masculins de l'étude qui reçoivent du ritonavir, les contraceptifs à base d'œstrogènes ne sont pas fiables et une méthode alternative doit être suggérée.

21. Le participant potentiel doit avoir une fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

Système Valeur de laboratoire Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /mcL Plaquettes ≥ 125 000 / mcL Hémoglobine ≥ 12 g/dL (hommes) et ≥ 11,5 g/dL (femmes) Temps de prothrombine de coagulation ou INR ≤ 1,1 x limite supérieure de la normale ( LSN) Chimie Niveaux de K+ Dans les limites normales Niveaux de Mg++ ≥ 1,4 mEq/L Glucose Dépistage de la glycémie ≤ Grade 1 (à jeun ou non) Albumine ≥ 3,5 g/dL Rénal Clairance de la créatinine déterminée DFGe > 60 ml/min par l'équation CKD-Epi trouvé à: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Hépatique Bilirubine totale sérique Bilirubine totale < 1,1 X LSN, sauf antécédent de maladie de Gilbert ou considérée comme liée au traitement par l'atazanavir. Si la bilirubine totale est élevée, la bilirubine directe doit être <2 X LSN.

AST (SGOT) et ALT (SGPT) <1,25 X LSN Lipase <1,1 X LSN Phosphatase alcaline <1,25 X LSN

Critère d'exclusion:

1. Allergie ou sensibilité connue aux composants de l'immunothérapie expérimentale ou aux composants du VOR ou de ses analogues ou du DMSO.
2. Anticorps VIH-2 positif en l'absence d'un Western Blot VIH-1 positif tel que mesuré lors de la visite de dépistage (visite 1).

3. Infection syphilitique non traitée (définie comme une réaction plasmatique rapide (RPR) positive sans documentation claire du traitement).

   Remarque : En cas de syphilis non traitée, le participant peut effectuer un nouveau dépistage après avoir documenté un traitement adéquat de la syphilis

4. A reçu tout produit sanguin de perfusion, immunoglobuline ou facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 90 jours précédant l'entrée à l'étude.
5. Toutes les femmes sauf s'il existe une documentation écrite de la ménopause (absence de règles pendant ≥ un an et niveau de FSH indiquant la ménopause), hystérectomie, ovariectomie ou ligature des trompes.
6. Tous les participants de sexe masculin qui s'attendent à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
7. Utilisation de l'un des éléments suivants dans les 90 jours précédant le dépistage : immunomodulateurs, cytokines ou facteurs stimulant la croissance tels que la chimiothérapie cytotoxique systémique, les corticostéroïdes systémiques, l'immunoglobuline, l'interféron, la cyclosporine, le méthotrexate, l'azathioprine, l'anticorps anti-CD25, l'IFN, les interleukines, interleukine-2 (IL-2), hydroxyurée, thalidomide, sargramostime (facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF]), facteurs de croissance, dinitrochlorobenzène (DNCB), thymosine alpha, thymopentine, inosiplex, polyribonucléotide ou ditiocarbe sodique, coumadine , de la warfarine ou d'autres anticoagulants dérivés de Coumadin.
8. Utilisation des médicaments suivants qui présentent un risque de torsade des pointes : amiodarone, trioxyde d'arsenic, astémizole, bépridil, chloroquine, chlorpromazine, cisapride, clarithromycine, disopyramide, dofétilide, dompéridone, dropéridol, érythromycine, halofantrine, halopéridol, ibutilide, lévométhadyl, mésoridazine, méthadone, pentamidine, pimozide, probucol, procaïnimide, quinidine, sotalol, sparfloxacine, terfénadine, thioridazine.
9. Réception de composés ayant une activité de type inhibiteur de HDAC, tels que l'acide valproïque dans les 30 jours précédant le dépistage. Les participants potentiels peuvent s'inscrire après une période de sevrage de 30 jours.
10. Utilisation de tout agent antirétroviral expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage (visite 1).
11. Utilisation de médicaments antirétroviraux qui ne peuvent pas être co-administrés avec Vorinostat dans les 4 semaines suivant la première dose et à tout moment par la suite pendant l'étude.
12. Si le prestataire de soins VIH ou l'investigateur de l'étude n'est pas en mesure, tel qu'évalué par l'IP de l'étude ou l'équipe du protocole, de construire un schéma thérapeutique de TAR alternatif entièrement actif sur la base des tests de résistance antérieurs et/ou des antécédents de traitement.

13. Utilisation de corticostéroïdes systémiques ou utilisation de stéroïdes topiques sur une surface totale supérieure à 15 cm2 dans les 30 jours précédant le dépistage, ou besoin anticipé d'une utilisation périodique de corticostéroïdes pendant l'étude.

    REMARQUE : Pour les participants recevant du ritonavir (en tant que rappel ou inhibiteur de la protéase (IP) dans le cadre de leur traitement antirétroviral, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux/systémiques/topiques/inhalés/intranasaux est interdite.

14. Toute maladie grave nécessitant un traitement systémique ou une hospitalisation, le participant doit soit terminer le traitement, soit être cliniquement stable sous traitement, de l'avis de l'investigateur du site, pendant au moins 90 jours avant l'entrée.
15. Antécédents connus d'un trouble de la moelle osseuse
16. Traitement d'une infection opportuniste active définissant le SIDA dans les 90 jours précédant le dépistage.
17. Toute tumeur maligne active pouvant nécessiter une chimiothérapie ou une radiothérapie.
18. Antécédents d'irradiation ou de dissection des ganglions lymphatiques.
19. Preuve de décompensation hépatique chez les participants cirrhotiques : antécédents d'ascite, d'encéphalopathie hépatique ou de varices œsophagiennes hémorragiques.
20. Antécédents ou autres signes cliniques de maladie cardiaque importante ou instable (par exemple, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde récent, arythmie importante) ou anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG). Tout antécédent de trouble du rythme cardiaque nécessitant un traitement médical ou chirurgical.
21. Tout antécédent de pancréatite aiguë ou chronique.
22. Tout trouble rénal jugé cliniquement significatif par l'investigateur.

23. Maladie ou affection auto-immune active, y compris, mais sans s'y limiter :

    Polyarthrite rhumatoïde (arthrite RF positive avec poussée actuelle ou récente) ; Maladie intestinale inflammatoire/colite ulcéreuse/maladie de Crohn ; Lupus érythémateux disséminé (preuves cliniques confirmées avec ANA> 1:80); Spondylarthrite ankylosante; la maladie de Hashimoto ; Sclérodermie; Sclérose en plaques; Anémie hémolytique auto-immune (AHA); Thyroïdite Purpura thrombocytopénique immunitaire ; et diabète sucré de type I (l'insulinothérapie pour le diabète de type II est autorisée).

24. Antécédents ou autre preuve de maladie grave, de malignité, d'immunodéficience autre que le VIH, ou de toute autre condition qui rendrait le participant inapte à l'étude de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée) , carcinome basocellulaire ou cancer épidermoïde de la peau) n'est pas exclusive avec documentation de résection complète.
25. Antécédents de maladie néoplasique avec atteinte étendue de la moelle osseuse ou du système lymphatique ou participants ayant une fonction hématopoïétique gravement compromise.
26. Incapacité à communiquer avec le personnel de l'étude.
27. Détention obligatoire (incarcération involontaire) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou d'une maladie physique, par exemple une maladie infectieuse.
28. Le recrutement et la participation de prisonniers ne sont pas autorisés.
29. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la capacité du participant à coopérer pleinement avec les exigences de l'essai telles qu'évaluées par l'investigateur de l'étude (ou la personne désignée).
30. Participation à une autre étude de recherche clinique expérimentale (à l'exception d'un essai de traitement antirétroviral utilisant des agents antirétroviraux approuvés par la FDA) ou utilisation d'agents expérimentaux dans les 30 jours précédant le dépistage (visite 1).