Pilotforsøk av effekten av Vorinostat og AGS-004 på vedvarende HIV-1-infeksjon (VORVAX)

Inklusjonskriterier:

1. Bekreftelse av HIV-1-infeksjon HIV-infeksjon er definert som dokumentasjon av en lisensiert rask HIV-test eller HIV-enzym eller kjemiluminescens immunoassay (E/CIA) testsett når som helst før studiestart og bekreftet av en lisensiert Western blot eller en andre antistofftest ved en annen metode enn den initiale raske HIV og/eller E/CIA, eller ved HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA viral belastning.

   MERK: Begrepet "lisensiert" refererer til et amerikansk FDA-godkjent sett.

   WHO (World Health Organization) og CDC (Centers for Disease Control and Prevention) retningslinjer krever at bekreftelse av det første testresultatet må bruke en test som er forskjellig fra den som ble brukt for den første vurderingen. En reaktiv innledende hurtigtest bør bekreftes enten med en annen type hurtiganalyse eller en E/CIA som er basert på et annet antigenpreparat og/eller et annet testprinsipp (f.eks. indirekte versus konkurrerende), eller en Western blot eller en plasma HIV -1 RNA viral belastning.

2. Alder ≥ 18 til < 65 år.
3. Karnofsky ytelsesstatus >70.
4. Deltakerens evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke. Merk: På grunn av mangelen på forutsigbar fordel for å studere frivillige, vil analfabeter eller mentalt inkompetente frivillige ikke bli påmeldt.
5. Kan og er villig til å gi tilstrekkelig lokaliseringsinformasjon.

6. På antiretroviral terapi (ART) i minst 24 måneder og på potent ART i > eller lik 6 måneder før screening (besøk 1).

   Merk: Potent ART er definert av gjeldende behandlingsretningslinjer og består av minst 2 nukleosid/nukleotid revers transkriptasehemmere pluss en ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer, integrasehemmer eller en proteasehemmer uten avbrudd (definert som manglende doser for mer enn to ( 2) påfølgende dager eller mer enn fire (4) kumulative dager) i løpet av de 24 ukene rett før screening (besøk 1). Andre potente fullt undertrykkende antiretrovirale kombinasjoner vil bli vurdert fra sak til sak. Tidligere endringer i eller eliminering av medisiner for enklere doseringsplan, intoleranse, toksisitet eller andre årsaker er tillatt dersom et alternativt undertrykkende regime ble opprettholdt.

7. Alle deltakere må fortsette cART gjennom hele studien.
8. Er i stand til og villig til å følge protokollbehandling og vurderes å følge antiretroviral terapi.
9. Plasma HIV-1 RNA < 50 kopier/ml ved screening (besøk 1).

10. Plasma HIV-1 RNA < 50 kopier/ml på to tidspunkter i løpet av de siste 12 månedene før studiescreening og aldri > eller lik 50 kopier/ml på to påfølgende tidspunkt i løpet av de siste 24 månedene før screening.

    Merk: Et enkelt ubekreftet plasma HIV RNA > eller lik 50 kopier (c)/ml, men < 1000 c/mL er tillatt hvis en påfølgende analyse var < 50 c/mL, men ikke i løpet av de 6 månedene før studiebesøket (besøk) 1).

11. CD4+ celletall ≥ 300 celler/mm3 ved screening (besøk 1).
12. Ingen historie med autoimmun sykdom eller autoimmune manifestasjoner.
13. Ingen aktiv HCV-infeksjon (HCV-antistoffnegativ eller ingen målbar HCV-RNA) ved eller innen 90 dager etter screening (besøk 1).
14. Ingen aktiv HBV-infeksjon (målbart HBV-DNA eller HBVsAg+) ved eller innen 90 dager etter screening (besøk 1).
15. Evne og vilje til å kommunisere effektivt med studiepersonell; anses som pålitelig, villig og samarbeidsvillig når det gjelder overholdelse av protokollkravene.
16. Tilstrekkelig vaskulær tilgang for leukaferese.
17. Kan svelge piller uten problemer.
18. Kan og er villig til å motta intradermale (ID) injeksjoner uten problemer.

19. Kvinner med skriftlig dokumentasjon på noe av følgende:

    1. tidligere hysterektomi ELLER bilateral ooforektomi (fjerning av begge eggstokkene)
    2. bilateral tubal ligering eller ikke-kirurgisk permanent sterilisering
    3. Kvinner med intakt livmor og eggstokker som ikke har hatt menstruasjon på ≥ ett år OG har dokumentert FSH-nivå som indikerer postmenopausal status.

20. Alle mannlige studiefrivillige må samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f. aktivt forsøk på å impregnere, sæddonasjon, in vitro-fertilisering) og, hvis de deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må den mannlige studiefrivilligen og hans kvinnelige partner bruke to pålitelige prevensjonsmetoder (kondomer, med eller uten sæddrepende middel; en diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel, en spiral eller hormonbasert prevensjon) samtidig mens du mottar de protokollspesifiserte studieproduktene og i 6 uker etter at studieproduktene er avsluttet. Deltakerne må bruke en pålitelig barrieremetode for prevensjon (kondom, cervical cap) sammen med en annen form for prevensjon.

    For kvinnelige partnere til mannlige studiefrivillige som får ritonavir, er østrogenbaserte prevensjonsmidler ikke pålitelige, og en alternativ metode bør foreslås.

21. En potensiell deltaker må ha tilstrekkelig organfunksjon som angitt av følgende laboratorieverdier:

Systemlaboratorieverdi Hematologisk Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 500 /mcL Blodplater ≥125 000 / mcL Hemoglobin ≥ 12 g/dL (hanner) og ≥ 11,5 g/dL (kvinner) Koagulasjonsprotrom x normal grense for INR 1 x normal. ULN) Kjemi K+-nivåer Innenfor normale grenser Mg++-nivåer ≥ 1,4 mEq/L Glukosescreening serumglukose ≤ Grad 1 (fastende eller ikke-fastende) Albumin ≥ 3,5 g/dL Renal kreatininclearance bestemt eGFR > 60mL/Epi. funnet på: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Hepatisk serum total bilirubin Total bilirubin <1,1 X ULN område, med mindre tidligere Gilberts sykdom eller anses relatert til behandling med atazanavir. Hvis total bilirubin er forhøyet, må direkte bilirubin være <2 X ULN-området.

AST (SGOT) og ALT (SGPT) <1,25 X ULN Lipase <1,1 X ULN Alkalisk fosfatase <1,25 X ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent allergi eller følsomhet overfor komponentene i den eksperimentelle immunterapien eller komponentene av VOR eller dets analoger eller DMSO.
2. HIV-2-antistoff positivt i fravær av en positiv HIV-1 Western Blot målt ved screeningbesøket (besøk 1).

3. Ubehandlet syfilisinfeksjon (definert som en positiv rask plasmareagin (RPR) uten klar dokumentasjon på behandling).

   Merk: I tilfeller av ubehandlet syfilis, kan deltakeren screene på nytt etter dokumentasjon av adekvat behandling av syfilis

4. Mottok alle infusjonsblodprodukter, immunglobulin eller hematopoetiske vekstfaktorer innen 90 dager før studiestart.
5. Alle kvinner med mindre det foreligger skriftlig dokumentasjon på overgangsalder (fravær av menstruasjon i ≥ ett år og FSH-nivå som indikerer overgangsalder), hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering.
6. Alle mannlige deltakere som forventer å få barn innen den anslåtte varigheten av studien.
7. Bruk av noen av følgende innen 90 dager før screening: immunmodulerende, cytokin- eller vekststimulerende faktorer som systemisk cytotoksisk kjemoterapi, systemiske kortikosteroider, immunglobulin, interferon, ciklosporin, metotreksat, azatioprin, anti-CD25 antistoff, IFN, interleukiner, interleukin-2 (IL-2), hydroksyurea, thalidomid, sargramostim (granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor [GM-CSF]), vekstfaktorer, dinitroklorbenzen (DNCB), tymosin alfa, tymopentin, inosiplex, polyribonukleotid eller ditiokarbnatrium. , warfarin eller andre antikoagulanter fra Coumadin.
8. Bruk av følgende medikamenter som medfører risiko for torsade des pointes: amiodaron, arsentrioksid, astemizol, bepridil, klorokin, klorpromazin, cisaprid, klaritromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erytromycin, halofanyl, idol, ivo, haloferinadezin, haloperidyl, ivo metadon, pentamidin, pimozid, probukol, prokainimid, kinidin, sotalol, sparfloxacin, terfenadin, tioridazin.
9. Mottak av forbindelser med HDAC-hemmerlignende aktivitet, som valproinsyre innen 30 dager før screening. Potensielle deltakere kan melde seg på etter en 30-dagers utvaskingsperiode.
10. Bruk av antiretrovirale undersøkelsesmidler innen 30 dager før screening (besøk 1).
11. Bruk av antiretrovirale medisiner som ikke kan gis samtidig med Vorinostat innen 4 uker etter den første dosen og når som helst deretter under studien.
12. Hvis HIV-pleieren eller studieutforskeren ikke er i stand til, som vurdert av studiens PI eller protokollteamet, å konstruere et fullt aktivt alternativt ART-regime basert på tidligere resistenstesting og/eller behandlingshistorie.

13. Bruk av systemiske kortikosteroider eller bruk av topikale steroider over et totalareal som overstiger 15 cm2 innen 30 dager før screening, eller forventet behov for periodisk bruk av kortikosteroider under studien.

    MERK: For deltakere som får ritonavir (som en booster eller proteasehemmer (PI) som en del av deres ART-kur, er samtidig bruk av orale/systemiske/aktuelle/inhalerte/intranasale kortikosteroider forbudt.

14. Enhver alvorlig sykdom som krever systemisk behandling eller sykehusinnleggelse, må deltakeren enten fullføre terapi eller være klinisk stabil på terapi, etter stedsforskerens oppfatning, i minst 90 dager før innreise.
15. Kjent historie med en benmargslidelse
16. Behandling for en aktiv AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 90 dager før screening.
17. Enhver aktiv malignitet som kan kreve kjemoterapi eller strålebehandling.
18. Historie med lymfeknutebestråling eller disseksjon.
19. Bevis på leverdekompensasjon hos cirrhotiske deltakere: historie med ascites, hepatisk encefalopati eller blødende esophageal varices.
20. Anamnese eller andre kliniske bevis på signifikant eller ustabil hjertesykdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvikt, nylig hjerteinfarkt, signifikant arytmi) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter. Enhver historie med hjerterytmeforstyrrelser som krever medisinsk eller kirurgisk behandling.
21. Enhver historie med akutt eller kronisk pankreatitt.
22. Enhver nyrelidelse som etterforskeren anser som klinisk signifikant.

23. Aktiv autoimmun sykdom eller tilstand inkludert, men ikke begrenset til:

    Revmatoid artritt (RF-positiv leddgikt med nåværende eller nylig utbrudd); Inflammatorisk tarmsykdom/ulcerøs kolitt/Crohns sykdom; Systemisk lupus erytematose (klinisk bevis bekreftet med ANA >1:80); ankyloserende spondylitt; Hashimotos sykdom; Sklerodermi; Multippel sklerose; Autoimmun hemolytisk anemi (AHA); Tyreoiditt Immun trombocytopenisk purpura; og type I diabetes mellitus (insulinbehandling for type II diabetes er tillatt).

24. Anamnese eller andre bevis på alvorlig sykdom, malignitet, immunsvikt annet enn HIV, eller enhver annen tilstand som ville gjøre deltakeren uegnet for studien etter etterforskerens (eller den utpekte) oppfatningen. Merk: En historie med ikke-melanom hudkreft (f.eks. , basalcellekarsinom eller plateepitelhudkreft) er ikke utelukkende med dokumentasjon på fullstendig reseksjon.
25. Anamnese med neoplastisk sykdom med omfattende involvering av benmargen eller lymfesystemet eller deltakere med alvorlig kompromittert hematopoietisk funksjon.
26. Manglende evne til å kommunisere med studiepersonell.
27. Tvangsfengslet (ufrivillig fengslet) for behandling av enten en psykiatrisk sykdom eller en fysisk sykdom, for eksempel infeksjonssykdom.
28. Rekruttering og deltakelse av innsatte er ikke tillatt.
29. Kjente psykiatriske lidelser eller rusforstyrrelser som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide fullt ut med kravene i studien, vurdert av studieforskeren (eller den som er utpekt).
30. Deltakelse i en annen klinisk forskningsstudie (med unntak av en antiretroviral behandlingsstudie som bruker FDA-godkjente antiretrovirale midler) eller bruk av undersøkelsesmidler innen 30 dager før screening (besøk 1).