Pilotversuch zur Wirkung von Vorinostat und AGS-004 auf persistierende HIV-1-Infektionen (VORVAX)

Einschlusskriterien:

1. Bestätigung einer HIV-1-Infektion Eine HIV-Infektion ist definiert als Dokumentation durch einen zugelassenen HIV-Schnelltest oder ein HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Testkit zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt und bestätigt durch einen zugelassenen Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest durch eine andere Methode als die anfängliche schnelle HIV- und/oder E/CIA-Methode, oder durch HIV-1-Antigen, HIV-1-RNA-Viruslast im Plasma.

   HINWEIS: Der Begriff „lizenziert“ bezieht sich auf ein von der US-amerikanischen FDA zugelassenes Kit.

   Die Richtlinien der WHO (Weltgesundheitsorganisation) und der CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schreiben vor, dass zur Bestätigung des anfänglichen Testergebnisses ein Test verwendet werden muss, der sich von dem für die anfängliche Beurteilung verwendeten unterscheidet. Ein reaktiver anfänglicher Schnelltest sollte entweder durch eine andere Art von Schnelltest oder einen E/CIA, der auf einer anderen Antigenpräparation und/oder einem anderen Testprinzip (z. B. indirekt versus kompetitiv) basiert, oder durch einen Western Blot oder einen Plasma-HIV bestätigt werden -1 RNA-Viruslast.

2. Alter ≥ 18 bis < 65 Jahre alt.
3. Karnofsky-Leistungsstatus >70.
4. Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Hinweis: Aufgrund des Mangels an vorhersehbarem Nutzen für die Probanden der Studie werden Analphabeten oder geistig inkompetente Probanden nicht aufgenommen.
5. In der Lage und bereit, angemessene Ortungsinformationen bereitzustellen.

6. Unter antiretroviraler Therapie (ART) für mindestens 24 Monate und unter starker ART für > oder gleich 6 Monate vor dem Screening (Besuch 1).

   Hinweis: Potente ART wird durch die aktuellen Behandlungsrichtlinien definiert und besteht aus mindestens 2 Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, Integrase-Hemmer oder einem Protease-Hemmer ohne Unterbrechung (definiert als fehlende Dosen für mehr als zwei ( 2) aufeinanderfolgende Tage oder mehr als vier (4) kumulierte Tage) in den 24 Wochen unmittelbar vor dem Screening (Besuch 1). Andere stark supprimierende antiretrovirale Kombinationen werden von Fall zu Fall in Betracht gezogen. Vorherige Änderungen oder Eliminierung von Medikamenten aus Gründen eines einfacheren Dosierungsschemas, einer Unverträglichkeit, Toxizität oder aus anderen Gründen sind zulässig, wenn ein alternatives supprimierendes Regime aufrechterhalten wurde.

7. Alle Teilnehmer müssen cART während der gesamten Studie fortsetzen.
8. In der Lage und bereit, sich an die Protokolltherapie zu halten und an der antiretroviralen Therapie festzuhalten.
9. HIV-1-RNA im Plasma < 50 Kopien/ml beim Screening (Besuch 1).

10. HIV-1-RNA im Plasma < 50 Kopien/ml zu zwei Zeitpunkten in den letzten 12 Monaten vor dem Studienscreening und niemals > oder gleich 50 Kopien/ml zu zwei aufeinanderfolgenden Zeitpunkten in den letzten 24 Monaten vor dem Screening.

    Hinweis: Eine einzelne unbestätigte Plasma-HIV-RNA > oder gleich 50 Kopien (c)/ml, aber < 1000 c/ml, ist zulässig, wenn ein nachfolgender Assay < 50 c/ml war, aber nicht in den 6 Monaten vor dem Screening-Besuch der Studie (Visit 1).

11. CD4+-Zellzahl ≥ 300 Zellen/mm3 beim Screening (Besuch 1).
12. Keine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunmanifestationen.
13. Keine aktive HCV-Infektion (HCV-Antikörper-negativ oder keine messbare HCV-RNA) bei oder innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening (Besuch 1).
14. Keine aktive HBV-Infektion (messbare HBV-DNA oder HBVsAg+) bei oder innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening (Besuch 1).
15. Fähigkeit und Bereitschaft zur effektiven Kommunikation mit dem Studienpersonal; gelten als zuverlässig, willig und kooperativ in Bezug auf die Einhaltung der Protokollanforderungen.
16. Adäquater Gefäßzugang für die Leukapherese.
17. Kann problemlos Tabletten schlucken.
18. In der Lage und bereit, intradermale (ID) Injektionen ohne Schwierigkeiten zu erhalten.

19. Frauen mit einer der folgenden schriftlichen Unterlagen:

    1. vorherige Hysterektomie ODER bilaterale Ovarektomie (Entfernung beider Eierstöcke)
    2. bilaterale Tubenligatur oder nicht-chirurgische dauerhafte Sterilisation
    3. Frauen mit intaktem Uterus und Eierstöcken, die seit ≥ einem Jahr keine Periode hatten UND einen dokumentierten FSH-Spiegel aufweisen, der auf einen postmenopausalen Status hinweist.

20. Alle männlichen Studienprobanden müssen zustimmen, nicht an einem Konzeptionsprozess teilzunehmen (z. aktiver Versuch, schwanger zu werden, Samenspende, In-vitro-Fertilisation) und, wenn sie an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen der männliche Studienteilnehmer und seine Partnerin zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (Kondome, mit oder ohne Spermizid; ein Diaphragma oder eine Portiokappe mit Spermizid, ein IUP oder eine hormonelle Kontrazeption) gleichzeitig mit der Einnahme der im Protokoll festgelegten Studienprodukte und für 6 Wochen nach Absetzen der Studienprodukte. Die Teilnehmer müssen eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom, Portiokappe) zusammen mit einer anderen Form der Empfängnisverhütung anwenden.

    Für die weiblichen Partner männlicher Studienteilnehmer, die Ritonavir erhalten, sind Östrogen-basierte Kontrazeptiva nicht zuverlässig und es sollte eine alternative Methode vorgeschlagen werden.

21. Der potenzielle Teilnehmer muss eine ausreichende Organfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

System Laborwert Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500 /mcL Thrombozyten ≥125.000 /mcL Hämoglobin ≥ 12 g/dL (Männer) und ≥ 11,5 g/dL (Frauen) Gerinnung Prothrombinzeit oder INR ≤1,1 x Obergrenze des Normalwertes ( ULN) Chemie K+-Spiegel Innerhalb normaler Grenzen Mg++-Spiegel ≥ 1,4 mEq/L Glukose Screening Serumglukose ≤ Grad 1 (nüchtern oder nicht nüchtern) Albumin ≥ 3,5 g/dL Renale Kreatinin-Clearance bestimmt eGFR > 60 ml/min durch die CKD-Epi-Gleichung zu finden unter: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Leberserum Gesamtbilirubin Gesamtbilirubin < 1,1 x ULN-Bereich, es sei denn, Gilbert-Krankheit in der Anamnese oder ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Atazanavir. Wenn das Gesamtbilirubin erhöht ist, muss das direkte Bilirubin im Bereich <2 x ULN liegen.

AST (SGOT) und ALT (SGPT) <1,25 x ULN Lipase <1,1 x ULN Alkalische Phosphatase <1,25 x ULN

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber den Komponenten der Prüfimmuntherapie oder den Komponenten von VOR oder seinen Analoga oder DMSO.
2. HIV-2-Antikörper-positiv in Abwesenheit eines positiven HIV-1-Western-Blots, gemessen beim Screening-Besuch (Besuch 1).

3. Unbehandelte Syphilisinfektion (definiert als positives schnelles Plasmareagin (RPR) ohne eindeutige Dokumentation der Behandlung).

   Hinweis: In Fällen von unbehandelter Syphilis kann der Teilnehmer nach Dokumentation einer angemessenen Behandlung der Syphilis ein erneutes Screening durchführen

4. Erhalt eines Infusionsblutprodukts, Immunglobulins oder hämatopoetischer Wachstumsfaktoren innerhalb von 90 Tagen vor Studieneintritt.
5. Alle Frauen, es sei denn, es gibt eine schriftliche Dokumentation der Menopause (Ausbleiben der Periode für ≥ ein Jahr und FSH-Spiegel, die auf die Menopause hinweisen), Hysterektomie, Oophorektomie oder Tubenligatur.
6. Alle männlichen Teilnehmer, die erwarten, innerhalb der geplanten Studiendauer Kinder zu zeugen.
7. Verwendung eines der folgenden Mittel innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening: immunmodulatorische, Zytokin- oder wachstumsstimulierende Faktoren wie systemische zytotoxische Chemotherapie, systemische Kortikosteroide, Immunglobulin, Interferon, Cyclosporin, Methotrexat, Azathioprin, Anti-CD25-Antikörper, IFN, Interleukine, Interleukin-2 (IL-2), Hydroxyharnstoff, Thalidomid, Sargramostim (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]), Wachstumsfaktoren, Dinitrochlorbenzol (DNCB), Thymosin alpha, Thymopentin, Inosiplex, Polyribonukleotid oder Ditiocarb-Natrium, Coumadin B. Warfarin oder andere von Coumadin abgeleitete Antikoagulantien.
8. Verwendung der folgenden Medikamente, die das Risiko einer Torsade des Pointes bergen: Amiodaron, Arsentrioxid, Astemizol, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Probucol, Procainimid, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Terfenadin, Thioridazin.
9. Erhalt von Verbindungen mit HDAC-Inhibitor-ähnlicher Aktivität, wie z. B. Valproinsäure, innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening. Potenzielle Teilnehmer können sich nach einer 30-tägigen Auswaschphase anmelden.
10. Verwendung von antiretroviralen Prüfmitteln innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening (Besuch 1).
11. Verwendung von antiretroviralen Medikamenten, die nicht zusammen mit Vorinostat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis und jederzeit danach während der Studie verabreicht werden können.
12. Wenn der HIV-Betreuer oder Studienprüfer, wie vom Studien-PI- oder Protokollteam beurteilt, nicht in der Lage ist, ein vollständig aktives alternatives ART-Schema auf der Grundlage früherer Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie zu konstruieren.

13. Anwendung systemischer Kortikosteroide oder Anwendung topischer Steroide auf einer Gesamtfläche von mehr als 15 cm2 innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder erwartete Notwendigkeit einer regelmäßigen Anwendung von Kortikosteroiden während der Studie.

    HINWEIS: Für Teilnehmer, die Ritonavir (als Auffrischimpfung oder Proteasehemmer (PI) als Teil ihres ART-Regimes) erhalten, ist die gleichzeitige Anwendung von oralen/systemischen/topischen/inhalativen/intranasalen Kortikosteroiden verboten.

14. Bei jeder schweren Krankheit, die eine systemische Behandlung oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert, muss der Teilnehmer die Therapie entweder abschließen oder nach Meinung des Prüfarztes mindestens 90 Tage vor der Einreise klinisch stabil auf Therapie sein.
15. Bekannte Vorgeschichte einer Knochenmarkerkrankung
16. Behandlung einer aktiven AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
17. Jede aktive bösartige Erkrankung, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordern kann.
18. Vorgeschichte einer Lymphknotenbestrahlung oder -dissektion.
19. Nachweis einer hepatischen Dekompensation bei Teilnehmern mit Leberzirrhose: Vorgeschichte von Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder blutenden Ösophagusvarizen.
20. Anamnese oder andere klinische Anzeichen einer signifikanten oder instabilen Herzerkrankung (z. B. Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, signifikante Arrhythmie) oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG). Jegliche Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische oder chirurgische Therapie erfordern.
21. Jede Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.
22. Jede Nierenerkrankung, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird.

23. Aktive Autoimmunerkrankung oder -zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    Rheumatoide Arthritis (RF-positive Arthritis mit aktuellem oder kürzlich aufgetretenem Schub); Entzündliche Darmerkrankung/Colitis ulcerosa/Morbus Crohn; Systemischer Lupus erythematodes (klinische Beweise bestätigt mit ANA >1:80); Spondylitis ankylosans; Hashimoto-Krankheit; Sklerodermie; Multiple Sklerose; Autoimmunhämolytische Anämie (AHA); Thyreoiditis Immunthrombozytopenische Purpura; und Typ-I-Diabetes mellitus (Insulintherapie für Typ-II-Diabetes ist erlaubt).

24. Anamnese oder andere Hinweise auf schwere Erkrankungen, Malignität, Immunschwäche außer HIV oder andere Erkrankungen, die den Teilnehmer nach Meinung des Prüfarztes (oder Beauftragten) für die Studie ungeeignet machen würden , Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut) ist bei Nachweis einer kompletten Resektion nicht ausschließend.
25. Vorgeschichte einer neoplastischen Erkrankung mit umfassender Beteiligung des Knochenmarks oder des Lymphsystems oder Teilnehmer mit stark beeinträchtigter hämatopoetischer Funktion.
26. Unfähigkeit, mit dem Studienpersonal zu kommunizieren.
27. Zwangshaft (unfreiwillig inhaftiert) zur Behandlung einer psychiatrischen Krankheit oder einer körperlichen Krankheit, z. B. einer Infektionskrankheit.
28. Die Rekrutierung und Teilnahme von Gefangenen ist nicht gestattet.
29. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würden, vollständig mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten, wie vom Studienprüfer (oder Beauftragten) beurteilt.
30. Teilnahme an einer anderen klinischen Forschungsstudie (mit Ausnahme einer antiretroviralen Behandlungsstudie, die von der FDA zugelassene antiretrovirale Wirkstoffe verwendet) oder Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening (Besuch 1).