Pilotproef van het effect van Vorinostat en AGS-004 op aanhoudende HIV-1-infectie (VORVAX)

Inclusiecriteria:

1. Bevestiging van hiv-1-infectie Hiv-infectie wordt gedefinieerd als documentatie door een erkende snelle hiv-test of hiv-enzym- of chemiluminescentie-immunoassay (E/CIA)-testkit op enig moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en bevestigd door een erkende Western-blot of een tweede antilichaamtest door een andere methode dan de initiële snelle HIV en/of E/CIA, of door HIV-1 antigeen, plasma HIV-1 RNA viral load.

   OPMERKING: De term "gelicentieerd" verwijst naar een door de Amerikaanse FDA goedgekeurde kit.

   De richtlijnen van de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) en CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schrijven voor dat voor de bevestiging van het eerste testresultaat een test moet worden gebruikt die verschilt van de test die voor de eerste beoordeling is gebruikt. Een reactieve initiële sneltest moet worden bevestigd door een ander type snelle test of een E/CIA die is gebaseerd op een ander antigeenpreparaat en/of een ander testprincipe (bijv. indirect versus competitief), of een Western-blot of een plasma-HIV. -1 RNA-virale belasting.

2. Leeftijden ≥ 18 tot < 65 jaar.
3. Prestatiestatus Karnofsky >70.
4. Vermogen en bereidheid van de deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Opmerking: wegens het ontbreken van een voorzienbaar voordeel voor studievrijwilligers, zullen analfabete of mentaal incompetente vrijwilligers niet worden ingeschreven.
5. In staat en bereid om adequate locatorinformatie te verstrekken.

6. Op antiretrovirale therapie (ART) gedurende ten minste 24 maanden en op krachtige ART gedurende > of gelijk aan 6 maanden voorafgaand aan de screening (Bezoek 1).

   Opmerking: Krachtige ART wordt gedefinieerd door de huidige behandelingsrichtlijnen en bestaat uit ten minste 2 nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers plus een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer, integraseremmer of een proteaseremmer zonder onderbreking (gedefinieerd als ontbrekende doses voor meer dan twee ( 2) opeenvolgende dagen of meer dan vier (4) cumulatieve dagen) in de 24 weken onmiddellijk voorafgaand aan de screening (bezoek 1). Andere krachtige volledig onderdrukkende antiretrovirale combinaties zullen van geval tot geval worden overwogen. Voorafgaande veranderingen in of eliminatie van medicijnen voor een eenvoudiger doseringsschema, intolerantie, toxiciteit of andere redenen zijn toegestaan ​​als een alternatief onderdrukkend regime werd gehandhaafd.

7. Alle deelnemers moeten cART gedurende het onderzoek voortzetten.
8. In staat en bereid zich te houden aan protocoltherapie en wordt beoordeeld als aanhanger van antiretrovirale therapie.
9. Plasma hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml bij screening (Bezoek 1).

10. HIV-1 RNA plasma < 50 kopieën/ml op twee tijdstippen in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de onderzoeksscreening en nooit > of gelijk aan 50 kopieën/ml op twee opeenvolgende tijdstippen in de laatste 24 maanden voorafgaand aan de screening.

    Opmerking: Een enkel onbevestigd plasma hiv-RNA > of gelijk aan 50 kopieën (c)/ml maar < 1000 c/ml is toegestaan ​​als een volgende assay < 50 c/ml was, maar niet in de 6 maanden voorafgaand aan het onderzoeksbezoek 1).

11. Aantal CD4+-cellen ≥ 300 cellen/mm3 bij screening (bezoek 1).
12. Geen voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of auto-immuunmanifestaties.
13. Geen actieve HCV-infectie (HCV-antilichaam negatief of geen meetbaar HCV-RNA) op of binnen 90 dagen na screening (bezoek 1).
14. Geen actieve HBV-infectie (meetbaar HBV DNA of HBVsAg+) op of binnen 90 dagen na screening (Bezoek 1).
15. Vermogen en bereidheid om effectief te communiceren met studiepersoneel; beschouwd als betrouwbaar, bereidwillig en coöperatief in termen van naleving van de protocolvereisten.
16. Adequate vasculaire toegang voor leukaferese.
17. Kan zonder moeite pillen slikken.
18. In staat en bereid om zonder problemen intradermale (ID) injecties te ontvangen.

19. Vrouwen met schriftelijke documentatie van een van de volgende:

    1. eerdere hysterectomie OF bilaterale ovariëctomie (verwijdering van beide eierstokken)
    2. bilaterale tubaligatie of niet-chirurgische permanente sterilisatie
    3. Vrouwen met intacte baarmoeder en eierstokken die ≥ één jaar geen menstruatie hebben gehad EN een gedocumenteerde FSH-spiegel hebben die wijst op een postmenopauzale status.

20. Alle mannelijke onderzoeksvrijwilligers moeten ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging tot bevruchting, spermadonatie, in-vitrofertilisatie) en, als ze deelnemen aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, moeten de mannelijke onderzoeksvrijwilliger en zijn vrouwelijke partner twee betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken (condooms, met of zonder zaaddodend middel; een pessarium of pessarium met zaaddodend middel; een spiraaltje; of hormonale anticonceptie) gelijktijdig met de in het protocol gespecificeerde onderzoeksproducten en gedurende 6 weken na stopzetting van de onderzoeksproducten. Deelnemers moeten een betrouwbare barrièremethode voor anticonceptie gebruiken (condoom, pessarium) samen met een andere vorm van anticonceptie.

    Voor de vrouwelijke partners van mannelijke onderzoeksvrijwilligers die ritonavir krijgen, zijn op oestrogeen gebaseerde anticonceptiva niet betrouwbaar en moet een alternatieve methode worden voorgesteld.

21. Potentiële deelnemer moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mcL Bloedplaatjes ≥125.000 /mcL Hemoglobine ≥ 12 g/dl (mannen) en ≥ 11,5 g/dl (vrouwen) Stolling Protrombinetijd of INR ≤1,1 x bovengrens van normaal ( ULN) Chemie K+-waarden Binnen normale limieten Mg++-waarden ≥ 1,4 mEq/L Glucose Screening serumglucose ≤ Graad 1 (nuchter of niet-nuchter) Albumine ≥ 3,5 g/dL Nier Creatinineklaring bepaald eGFR > 60 ml/min met de CKD-Epi-vergelijking gevonden op: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Hepatisch serum totaal bilirubine Totaal bilirubine <1,1 x ULN-bereik, tenzij de ziekte van Gilbert in het verleden is voorgekomen of wordt geacht verband te houden met de behandeling met atazanavir. Als het totale bilirubine verhoogd is, moet het directe bilirubine <2 X ULN-bereik zijn.

ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) <1,25 X ULN Lipase <1,1 X ULN Alkalische fosfatase <1,25 X ULN

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergie of gevoeligheid voor de componenten van de experimentele immunotherapie of de componenten van VOR of zijn analogen of DMSO.
2. HIV-2-antilichaampositief bij afwezigheid van een positieve HIV-1 Western-blot, zoals gemeten tijdens het screeningsbezoek (bezoek 1).

3. Onbehandelde syfilisinfectie (gedefinieerd als een positieve snelle plasmareactie (RPR) zonder duidelijke documentatie van de behandeling).

   Opmerking: in gevallen van onbehandelde syfilis kan de deelnemer opnieuw screenen na documentatie van een adequate behandeling van syfilis

4. Alle infusiebloedproducten, immunoglobuline of hematopoëtische groeifactoren ontvangen binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
5. Alle vrouwen, tenzij er schriftelijke documentatie is van de menopauze (afwezigheid van een periode van ≥ één jaar en FSH-niveau dat de menopauze aangeeft), hysterectomie, ovariëctomie of afbinden van de eileiders.
6. Alle mannelijke deelnemers verwachten kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek.
7. Gebruik van een van de volgende middelen binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening: immunomodulerende, cytokine- of groeistimulerende factoren zoals systemische cytotoxische chemotherapie, systemische corticosteroïden, immunoglobuline, interferon, cyclosporine, methotrexaat, azathioprine, anti-CD25-antilichaam, IFN, interleukinen, interleukine-2 (IL-2), hydroxyurea, thalidomide, sargramostim (granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF]), groeifactoren, dinitrochloorbenzeen (DNCB), thymosine-alfa, thymopentine, inosiplex, polyribonucleotide of ditiocarb-natrium, coumadin , warfarine of andere van Coumadin afgeleide anticoagulantia.
8. Gebruik van de volgende medicijnen die risico op torsade des pointes met zich meebrengen: amiodaron, arseentrioxide, astemizol, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, claritromycine, disopyramide, dofetilide, domperidon, droperidol, erytromycine, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levomethadyl, mesoridazine, methadon, pentamidine, pimozide, probucol, procaïnimide, kinidine, sotalol, sparfloxacine, terfenadine, thioridazine.
9. Ontvangst van verbindingen met HDAC-remmerachtige activiteit, zoals valproïnezuur binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening. Potentiële deelnemers kunnen zich inschrijven na een wash-outperiode van 30 dagen.
10. Gebruik van antiretrovirale middelen in onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening (bezoek 1).
11. Gebruik van antiretrovirale medicatie die niet tegelijk met Vorinostat kan worden toegediend binnen 4 weken na de eerste dosis en op elk moment daarna tijdens het onderzoek.
12. Als de HIV-zorgverlener of onderzoeksonderzoeker niet in staat is, zoals beoordeeld door de onderzoeks-PI of het protocolteam, om een ​​volledig actief alternatief ART-regime op te stellen op basis van eerdere resistentietesten en/of behandelingsgeschiedenis.

13. Gebruik van systemische corticosteroïden of gebruik van topische steroïden over een totale oppervlakte van meer dan 15 cm2 binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of verwachte behoefte aan periodiek gebruik van corticosteroïden tijdens het onderzoek.

    OPMERKING: Voor deelnemers die ritonavir krijgen (als booster of proteaseremmer (PI) als onderdeel van hun ART-regime, is het gelijktijdig gebruik van orale/systemische/topische/inhalatie/intranasale corticosteroïden verboden.

14. Voor elke ernstige ziekte die systemische behandeling of ziekenhuisopname vereist, moet de deelnemer de therapie voltooien of klinisch stabiel zijn tijdens de therapie, naar de mening van de onderzoeker van de locatie, gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan deelname.
15. Bekende geschiedenis van een beenmergaandoening
16. Behandeling van een actieve AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening.
17. Elke actieve maligniteit die mogelijk chemotherapie of bestralingstherapie vereist.
18. Geschiedenis van lymfeklierbestraling of -dissectie.
19. Bewijs van hepatische decompensatie bij cirrotische deelnemers: voorgeschiedenis van ascites, hepatische encefalopathie of bloedende slokdarmvarices.
20. Geschiedenis of ander klinisch bewijs van significante of onstabiele hartziekte (bijv. angina pectoris, congestief hartfalen, recent myocardinfarct, significante aritmie) of klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen. Elke voorgeschiedenis van hartritmestoornissen waarvoor medische of chirurgische therapie nodig is.
21. Elke voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis.
22. Elke nieraandoening die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd.

23. Actieve auto-immuunziekte of -aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:

    Reumatoïde artritis (RF-positieve artritis met huidige of recente opflakkering); Inflammatoire darmaandoening/colitis ulcerosa/ziekte van Crohn; Systemische lupus erythematosis (klinisch bewijs bevestigd met ANA >1:80); Spondylitis ankylopoetica; de ziekte van Hashimoto; sclerodermie; Multiple sclerose; Auto-immune hemolytische anemie (AHA); Thyroïditis Immuuntrombocytopenische purpura; en diabetes mellitus type I (insulinetherapie voor diabetes type II is toegestaan).

24. Voorgeschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte, maligniteit, immunodeficiëntie anders dan HIV, of enige andere aandoening die de deelnemer volgens de onderzoeker (of aangewezen persoon) ongeschikt zou maken voor het onderzoek Opmerking: Een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker (bijv. , basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid) is niet exclusief met documentatie van volledige resectie.
25. Geschiedenis van neoplastische ziekte met uitgebreide betrokkenheid van het beenmerg of het lymfestelsel of deelnemers hebben een ernstig aangetaste hematopoëtische functie.
26. Onvermogen om te communiceren met studiepersoneel.
27. Gedwongen opsluiting (onvrijwillig opgesloten) voor de behandeling van een psychiatrische ziekte of een lichamelijke ziekte, bijvoorbeeld een besmettelijke ziekte.
28. Het rekruteren en deelnemen van gevangenen is niet toegestaan.
29. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die het vermogen van de deelnemer om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeksonderzoeker (of aangewezen persoon) zouden belemmeren.
30. Deelname aan een ander klinisch onderzoeksonderzoek (met uitzondering van een antiretrovirale behandelingsstudie waarbij door de FDA goedgekeurde antiretrovirale middelen worden gebruikt) of gebruik van onderzoeksmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening (bezoek 1).