Pilotní zkouška účinku Vorinostatu a AGS-004 na perzistentní infekci HIV-1 (VORVAX)

Kritéria pro zařazení:

1. Potvrzení infekce HIV-1 Infekce HIV je definována jako dokumentace jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo testovací sadou HIV enzymu nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA) kdykoli před vstupem do studie a potvrzená licencovaným Western blotem nebo druhým testem na protilátky jiným způsobem, než je počáteční rychlý HIV a/nebo E/CIA, nebo HIV-1 antigen, plazmatická HIV-1 RNA virová zátěž.

   POZNÁMKA: Termín "licencovaný" odkazuje na sadu schválenou FDA v USA.

   Směrnice WHO (Světová zdravotnická organizace) a CDC (Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí) nařizují, že potvrzení výsledku počátečního testu musí použít test, který se liší od testu použitého pro počáteční hodnocení. Reaktivní počáteční rychlý test by měl být potvrzen buď jiným typem rychlého testu nebo E/CIA, který je založen na odlišném preparátu antigenu a/nebo jiném principu testu (např. nepřímý versus kompetitivní), nebo Western blotem nebo plazmatickým HIV -1 virová zátěž RNA.

2. Věk ≥ 18 až < 65 let.
3. Stav výkonu podle Karnofského >70.
4. Schopnost a ochota účastníka dát písemný informovaný souhlas. Poznámka: Vzhledem k nedostatku předvídatelného přínosu pro studijní dobrovolníky nebudou zapsáni negramotní nebo mentálně nekompetentní dobrovolníci.
5. Schopný a ochotný poskytnout adekvátní informace o lokátoru.

6. Na antiretrovirové terapii (ART) po dobu alespoň 24 měsíců a na silné ART po dobu > nebo rovnou 6 měsícům před screeningem (návštěva 1).

   Poznámka: Silná ART je definována současnými léčebnými směrnicemi a skládá se z nejméně 2 nukleosidových/nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy plus nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy, inhibitoru integrázy nebo inhibitoru proteázy bez přerušení (definováno jako chybějící dávky pro více než dvě ( 2) po sobě jdoucí dny nebo více než čtyři (4) kumulativní dny) během 24 týdnů bezprostředně před screeningem (návštěva 1). Další silně supresivní antiretrovirové kombinace budou zváženy případ od případu. Předchozí změny nebo eliminace léků pro snazší dávkovací schéma, intoleranci, toxicitu nebo jiné důvody jsou povoleny, pokud byl zachován alternativní supresivní režim.

7. Všichni účastníci musí pokračovat v cART po celou dobu studie.
8. Schopný a ochotný dodržovat protokolární terapii a považován za adherentního k antiretrovirové terapii.
9. Plazmatická HIV-1 RNA < 50 kopií/ml při screeningu (návštěva 1).

10. Plazmatická HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve dvou časových bodech v předchozích 12 měsících před screeningem studie a nikdy > nebo rovna 50 kopiím/ml ve dvou po sobě jdoucích časových bodech během posledních 24 měsíců před screeningem.

    Poznámka: Jediná nepotvrzená plazmatická HIV RNA > nebo rovnající se 50 kopiím (c)/ml, ale < 1000 c/ml, je povolena, pokud následný test byl < 50 c/ml, ale ne během 6 měsíců před screeningovou návštěvou studie (návštěva 1).

11. Počet CD4+ buněk ≥ 300 buněk/mm3 při screeningu (návštěva 1).
12. Bez anamnézy autoimunitního onemocnění nebo autoimunitních projevů.
13. Žádná aktivní HCV infekce (negativní HCV protilátka nebo žádná měřitelná HCV RNA) během nebo do 90 dnů od screeningu (návštěva 1).
14. Žádná aktivní infekce HBV (měřitelná HBV DNA nebo HBVsAg+) během nebo do 90 dnů od screeningu (návštěva 1).
15. Schopnost a ochota efektivně komunikovat se studijním personálem; považovány za spolehlivé, ochotné a spolupracující, pokud jde o dodržování požadavků protokolu.
16. Přiměřený cévní přístup pro leukaferézu.
17. Schopný polykat pilulky bez potíží.
18. Schopný a ochotný přijímat intradermální (ID) injekce bez potíží.

19. Ženy s písemnou dokumentací některé z následujících věcí:

    1. předchozí hysterektomie NEBO bilaterální ooforektomie (odstranění obou vaječníků)
    2. bilaterální tubární ligaci nebo nechirurgickou trvalou sterilizaci
    3. Ženy s intaktní dělohou a vaječníky, které neměly menstruaci ≥ jeden rok A mají zdokumentovanou hladinu FSH indikující postmenopauzální stav.

20. Všichni mužští dobrovolníci studie musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus o oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro) a v případě účasti na sexuální aktivitě, která by mohla vést k otěhotnění, musí mužský dobrovolník a jeho partnerka používat dvě spolehlivé metody antikoncepce (kondomy se spermicidním prostředkem nebo bez něj; bránici nebo cervikální čepici se spermicidem, nitroděložní tělísko nebo hormonální antikoncepci) současně při podávání studijních produktů specifikovaných protokolem a po dobu 6 týdnů po vysazení studijních produktů. Účastníci musí používat spolehlivou bariérovou metodu antikoncepce (kondom, cervikální čepice) spolu s jinou formou antikoncepce.

    Pro partnerky mužských dobrovolníků ve studii, kteří dostávají ritonavir, nejsou antikoncepce na bázi estrogenu spolehlivé a měla by být navržena alternativní metoda.

21. Potenciální účastník musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

Laboratorní hodnota systému Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL Krevní destičky ≥125 000 / mcL Hemoglobin ≥ 12 g/dl (muži) a ≥ 11,5 g/dl (ženy) Horní hranice koagulace protrombinu nebo INR.1 x1 x ULN) Chemie Hladiny K+ V rámci normálních limitů Hladiny Mg++ ≥ 1,4 mEq/L Glukóza Screening glukózy v séru ≤ Stupeň 1 (nalačno nebo nalačno) Albumin ≥ 3,5 g/dl Renální clearance kreatininu stanovená eGFR > 60 ml/min podle rovnice CKD najdete na: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Celkový bilirubin v jaterním séru Celkový bilirubin < 1,1 X ULN rozmezí, pokud není v anamnéze Gilbertova choroba nebo se to nepovažuje za související s léčbou atazanavirem. Pokud je celkový bilirubin zvýšený, přímý bilirubin musí být < 2 x ULN rozmezí.

AST (SGOT) a ALT (SGPT) <1,25 X ULN lipáza <1,1 X ULN alkalická fosfatáza <1,25 X ULN

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergie nebo citlivost na složky zkoumané imunoterapie nebo složky VOR nebo jeho analogy nebo DMSO.
2. Protilátka HIV-2 pozitivní v nepřítomnosti pozitivního HIV-1 Western Blot, jak bylo změřeno při screeningové návštěvě (návštěva 1).

3. Neléčená infekce syfilis (definovaná jako pozitivní rychlá reaginace plazmy (RPR) bez jasné dokumentace léčby).

   Poznámka: V případech neléčené syfilis může účastník znovu provést screening po dokumentaci adekvátní léčby syfilis

4. Během 90 dnů před vstupem do studie obdržel jakýkoli infuzní krevní produkt, imunoglobulin nebo hematopoetické růstové faktory.
5. Všechny ženy, pokud neexistuje písemná dokumentace menopauzy (absence menstruace ≥ jeden rok a hladina FSH indikující menopauzu), hysterektomie, ooforektomie nebo podvázání vejcovodů.
6. Všichni mužští účastníci očekávají, že budou otcem dětí během plánované doby trvání studie.
7. Během 90 dnů před screeningem použijte některou z následujících látek: imunomodulační, cytokinové nebo růst stimulující faktory, jako je systémová cytotoxická chemoterapie, systémové kortikosteroidy, imunoglobulin, interferon, cyklosporin, methotrexát, azathioprin, protilátka proti CD25, IFN, interleukiny, interleukin-2 (IL-2), hydroxymočovina, thalidomid, sargramostim (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF]), růstové faktory, dinitrochlorbenzen (DNCB), thymosin alfa, thymopentin, inosiplex, polyribonukleotid nebo ditiokarb sodný, kumadin warfarin nebo jiná antikoagulancia odvozená od Coumadinu.
8. Užívání následujících léků, které s sebou nesou riziko torsade des pointes: amiodaron, oxid arsenitý, astemizol, bepridil, chlorochin, chlorpromazin, cisaprid, klarithromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, halofantrin, levoridaoperidol, memoridaoperidol, memoridaoperidol metadon, pentamidin, pimozid, probukol, prokainimid, chinidin, sotalol, sparfloxacin, terfenadin, thioridazin.
9. Příjem sloučenin s aktivitou podobnou HDAC inhibitoru, jako je kyselina valproová, během 30 dnů před screeningem. Potenciální účastníci se mohou zapsat po 30denním období vypláchnutí.
10. Použití jakýchkoliv testovaných antiretrovirových látek během 30 dnů před screeningem (návštěva 1).
11. Užívání antiretrovirových léků, které nelze podávat současně s Vorinostatem během 4 týdnů po první dávce a kdykoli poté během studie.
12. Pokud poskytovatel péče o HIV nebo zkoušející není schopen, jak bylo hodnoceno týmem studie PI nebo protokolem, sestavit plně aktivní alternativní režim ART na základě předchozího testování rezistence a/nebo historie léčby.

13. Použití systémových kortikosteroidů nebo použití topických steroidů na celkové ploše přesahující 15 cm2 během 30 dnů před Screeningem nebo předpokládaná potřeba pravidelného používání kortikosteroidů během studie.

    POZNÁMKA: Pro účastníky, kteří dostávají ritonavir (jako booster nebo inhibitor proteázy (PI) jako součást jejich ART režimu, je současné užívání perorálních/systémových/topických/inhalačních/intranasálních kortikosteroidů zakázáno.

14. U jakéhokoli závažného onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu nebo hospitalizaci musí účastník buď dokončit terapii, nebo být na terapii klinicky stabilní, podle názoru zkoušejícího pracoviště, po dobu nejméně 90 dnů před vstupem.
15. Známá anamnéza poruchy kostní dřeně
16. Léčba aktivní oportunní infekce definující AIDS během 90 dnů před screeningem.
17. Jakákoli aktivní malignita, která může vyžadovat chemoterapii nebo radiační terapii.
18. Anamnéza ozařování nebo disekce lymfatických uzlin.
19. Důkazy jaterní dekompenzace u účastníků s cirhózou: anamnéza ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácivé jícnové varixy.
20. Anamnéza nebo jiný klinický důkaz významného nebo nestabilního srdečního onemocnění (např. angina pectoris, městnavé srdeční selhání, nedávný infarkt myokardu, významná arytmie) nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG). Jakákoli anamnéza poruchy srdečního rytmu vyžadující lékařskou nebo chirurgickou léčbu.
21. Jakákoli anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy.
22. Jakákoli porucha ledvin, kterou zkoušející považuje za klinicky významnou.

23. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo stav včetně, ale bez omezení na:

    Revmatoidní artritida (RF pozitivní artritida s aktuálním nebo nedávným vzplanutím); zánětlivé onemocnění střev/ulcerózní kolitida/Crohnova choroba; systémový lupus erythematosis (klinický důkaz potvrzený s ANA >1:80); ankylozující spondylitida; Hashimotova nemoc; sklerodermie; Roztroušená skleróza; autoimunitní hemolytická anémie (AHA); Thyroiditis Imunitní trombocytopenická purpura; a diabetes mellitus typu I (inzulínová terapie pro diabetes typu II je povolena).

24. Anamnéza nebo jiný důkaz závažného onemocnění, zhoubného bujení, imunodeficience jiné než HIV nebo jakéhokoli jiného stavu, který by podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) způsobil, že účastník není pro studii vhodný Poznámka: Anamnéza nemelanomové rakoviny kůže (např. , bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže) není vylučující s dokumentací kompletní resekce.
25. Neoplastické onemocnění v anamnéze s rozsáhlým postižením kostní dřeně nebo lymfatického systému nebo účastníci závažně narušené hematopoetické funkce.
26. Neschopnost komunikace se studijním personálem.
27. Povinně zadržený (nedobrovolně uvězněný) za účelem léčby buď psychiatrické nemoci, nebo fyzické nemoci, např.
28. Nábor a účast vězňů není povolena.
29. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly schopnost účastníka plně spolupracovat s požadavky studie podle posouzení zkoušejícího (nebo zmocněnce) studie.
30. Účast v jiné výzkumné klinické výzkumné studii (s výjimkou studie antiretrovirové léčby, která používá antiretrovirová činidla schválená FDA) nebo použití hodnocených látek během 30 dnů před screeningem (návštěva 1).