Pilotforsøg af virkningen af ​​Vorinostat og AGS-004 på vedvarende HIV-1-infektion (VORVAX)

Inklusionskriterier:

1. Bekræftelse af HIV-1-infektion HIV-infektion er defineret som dokumentation af enhver licenseret hurtig HIV-test eller HIV-enzym eller kemiluminescens immunoassay (E/CIA) testkit på ethvert tidspunkt før studiestart og bekræftet af en licenseret Western blot eller en anden antistoftest ved en anden metode end den indledende hurtige HIV og/eller E/CIA, eller ved HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA viral load.

   BEMÆRK: Udtrykket "licenseret" henviser til et amerikansk FDA-godkendt kit.

   WHO (World Health Organization) og CDC (Centers for Disease Control and Prevention) retningslinjer forpligter, at bekræftelse af det indledende testresultat skal bruge en test, der er forskellig fra den, der blev brugt til den indledende vurdering. En reaktiv indledende hurtig test bør bekræftes af enten en anden type hurtig analyse eller en E/CIA, der er baseret på et andet antigenpræparat og/eller et andet testprincip (f.eks. indirekte versus konkurrerende), eller et Western blot eller et plasma HIV -1 RNA viral belastning.

2. Alder ≥ 18 til < 65 år.
3. Karnofsky præstationsstatus >70.
4. Deltagerens evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke. Bemærk: På grund af manglen på forudsigelig fordel for studiefrivillige, vil analfabeter eller mentalt inkompetente frivillige ikke blive tilmeldt.
5. Kan og er villig til at give tilstrækkelig lokaliseringsinformation.

6. På antiretroviral behandling (ART) i mindst 24 måneder og på potent ART i > eller lig med 6 måneder før screening (besøg 1).

   Bemærk: Potent ART er defineret af nuværende behandlingsretningslinjer og består af mindst 2 nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere plus en ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer, integraseinhibitor eller en proteasehæmmer uden afbrydelse (defineret som manglende doser i mere end to ( 2) på hinanden følgende dage eller mere end fire (4) kumulative dage) i de 24 uger umiddelbart før screening (besøg 1). Andre potente fuldt undertrykkende antiretrovirale kombinationer vil blive overvejet fra sag til sag. Forudgående ændringer i eller eliminering af medicin for lettere doseringsplan, intolerance, toksicitet eller andre årsager er tilladt, hvis et alternativt suppressivt regime blev opretholdt.

7. Alle deltagere skal fortsætte med cART under hele undersøgelsen.
8. Er i stand til og villig til at følge protokolterapi og vurderes at følge antiretroviral terapi.
9. Plasma HIV-1 RNA < 50 kopier/ml ved screening (besøg 1).

10. Plasma HIV-1 RNA < 50 kopier/ml på to tidspunkter inden for de foregående 12 måneder før undersøgelsesscreening og aldrig > eller lig med 50 kopier/ml på to på hinanden følgende tidspunkter i de sidste 24 måneder før screening.

    Bemærk: Et enkelt ubekræftet plasma HIV RNA > eller lig med 50 kopier (c)/ml, men < 1000 c/mL er tilladt, hvis en efterfølgende analyse var < 50 c/mL, men ikke i de 6 måneder forud for undersøgelsens screeningbesøg (besøg 1).

11. CD4+ celletal ≥ 300 celler/mm3 ved screening (besøg 1).
12. Ingen historie med autoimmun sygdom eller autoimmune manifestationer.
13. Ingen aktiv HCV-infektion (HCV-antistofnegativ eller intet målbart HCV-RNA) ved eller inden for 90 dage efter screening (besøg 1).
14. Ingen aktiv HBV-infektion (målbart HBV-DNA eller HBVsAg+) ved eller inden for 90 dage efter screening (besøg 1).
15. Evne og vilje til at kommunikere effektivt med studiepersonale; betragtes som pålidelig, villig og samarbejdsvillig med hensyn til overholdelse af protokolkravene.
16. Tilstrækkelig vaskulær adgang til leukaferese.
17. Kan sluge piller uden besvær.
18. Kan og er villig til at modtage intradermale (ID) injektioner uden besvær.

19. Kvinder med skriftlig dokumentation for et eller flere af følgende:

    1. tidligere hysterektomi ELLER bilateral oophorektomi (fjernelse af begge æggestokke)
    2. bilateral tubal ligering eller ikke-kirurgisk permanent sterilisering
    3. Kvinder med intakt livmoder og æggestokke, som ikke har haft menstruation i ≥ et år OG har et dokumenteret FSH-niveau, der indikerer postmenopausal status.

20. Alle mandlige undersøgelsesfrivillige skal acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f. aktivt forsøg på at imprægnere, sæddonation, in vitro-befrugtning) og, hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal den mandlige forsøgsdeltager og hans kvindelige partner bruge to pålidelige præventionsmetoder (kondomer, med eller uden sæddræbende middel; en mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende middel, en spiral eller hormonbaseret prævention) samtidig med modtagelse af de protokolspecificerede undersøgelsesprodukter og i 6 uger efter, at undersøgelsesprodukterne er stoppet. Deltagerne skal bruge en pålidelig barrieremetode til prævention (kondom, cervikal hætte) sammen med en anden form for prævention.

    For kvindelige partnere til mandlige forsøgsfrivillige, som får ritonavir, er østrogenbaserede præventionsmidler ikke pålidelige, og en alternativ metode bør foreslås.

21. En potentiel deltager skal have tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

Systemlaboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL Blodplader ≥125.000 / mcL Hæmoglobin ≥ 12 g/dL (mænd) og ≥ 11,5 g/dL (hunner) Koagulationsprotrom (≤ 1 normal grænse for INR xbin) ULN) Kemi K+ niveauer Inden for normale grænser Mg++ niveauer ≥ 1,4 mEq/L Glukosescreening serumglukose ≤ Grad 1 (fastende eller ikke-fastende) Albumin ≥ 3,5 g/dL Renal kreatininclearance bestemt eGFR > 60mL/Epi fundet på: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Hepatisk serum total bilirubin Total bilirubin <1,1 X ULN område, medmindre tidligere Gilberts sygdom eller anses for at være relateret til behandling med atazanavir. Hvis total bilirubin er forhøjet, skal direkte bilirubin være <2 X ULN-området.

AST (SGOT) og ALT (SGPT) <1,25 X ULN Lipase <1,1 X ULN Alkalisk fosfatase <1,25 X ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt allergi eller følsomhed over for komponenterne i forsøgsimmunterapien eller komponenterne af VOR eller dets analoger eller DMSO.
2. HIV-2 antistof positivt i fravær af en positiv HIV-1 Western Blot som målt ved screeningsbesøget (besøg 1).

3. Ubehandlet syfilisinfektion (defineret som en positiv hurtig plasmareagin (RPR) uden klar dokumentation for behandling).

   Bemærk: I tilfælde af ubehandlet syfilis kan deltageren screene igen efter dokumentation for tilstrækkelig behandling af syfilis

4. Modtog ethvert infusionsblodprodukt, immunglobulin eller hæmatopoetiske vækstfaktorer inden for 90 dage før studiestart.
5. Alle kvinder, medmindre der er skriftlig dokumentation for overgangsalderen (fravær af menstruation i ≥ et år og FSH-niveau, der indikerer overgangsalderen), hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering.
6. Alle mandlige deltagere forventer at blive far til børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
7. Brug af en eller flere af følgende inden for 90 dage før screening: immunmodulerende, cytokin- eller vækststimulerende faktorer såsom systemisk cytotoksisk kemoterapi, systemiske kortikosteroider, immunglobulin, interferon, cyclosporin, methotrexat, azathioprin, anti-CD25 antistof, IFN, interleukiner, interleukin-2 (IL-2), hydroxyurinstof, thalidomid, sargramostim (granulocyt makrofag-koloni-stimulerende faktor [GM-CSF]), vækstfaktorer, dinitrochlorbenzen (DNCB), thymosin alfa, thymopentin, inosiplex, polyribonukleotid eller ditiocardindium , warfarin eller andre Coumadin-derivative antikoagulanter.
8. Brug af følgende medikamenter, der indebærer risiko for torsade des pointes: amiodaron, arsentrioxid, astemizol, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, clarithromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, halofanyl, ivo, haloferinad, haloperid,,,,,,, metadon, pentamidin, pimozid, probucol, procainimid, quinidin, sotalol, sparfloxacin, terfenadin, thioridazin.
9. Modtagelse af forbindelser med HDAC-hæmmerlignende aktivitet, såsom valproinsyre, inden for 30 dage før screening. Potentielle deltagere kan tilmelde sig efter en 30-dages udvaskningsperiode.
10. Brug af eventuelle antiretrovirale forsøgsmidler inden for 30 dage før screening (besøg 1).
11. Brug af antiretrovirale lægemidler, der ikke kan administreres sammen med Vorinostat inden for de 4 uger efter den første dosis og på et hvilket som helst tidspunkt derefter under undersøgelsen.
12. Hvis hiv-plejer eller undersøgelsesforsker ikke er i stand til, som vurderet af undersøgelsens PI eller protokolhold, at konstruere et fuldt aktivt alternativt ART-regime baseret på tidligere resistenstest og/eller behandlingshistorie.

13. Brug af systemiske kortikosteroider eller brug af topikale steroider over et samlet areal på over 15 cm2 inden for 30 dage før screening eller forventet behov for periodisk brug af kortikosteroider under undersøgelsen.

    BEMÆRK: For deltagere, der får ritonavir (som en booster eller proteasehæmmer (PI) som en del af deres ART-kur, er samtidig brug af orale/systemiske/topiske/inhalerede/intranasale kortikosteroider forbudt.

14. Enhver alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling eller hospitalsindlæggelse, skal deltageren enten fuldføre terapi eller være klinisk stabil i terapi, efter stedets investigators vurdering, i mindst 90 dage før indrejse.
15. Kendt historie med en knoglemarvsforstyrrelse
16. Behandling for en aktiv AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 90 dage før screening.
17. Enhver aktiv malignitet, der kan kræve kemoterapi eller strålebehandling.
18. Historie om lymfeknudebestråling eller dissektion.
19. Bevis på leverdekompensation hos deltagere med cirrose: historie med ascites, hepatisk encefalopati eller blødende esophageal varices.
20. Anamnese eller andre kliniske tegn på signifikant eller ustabil hjertesygdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvigt, nyligt myokardieinfarkt, signifikant arytmi) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter. Enhver historie med hjerterytmeforstyrrelser, der kræver medicinsk eller kirurgisk behandling.
21. Enhver historie med akut eller kronisk pancreatitis.
22. Enhver nyrelidelse, der vurderes klinisk signifikant af investigator.

23. Aktiv autoimmun sygdom eller tilstand, herunder, men ikke begrænset til:

    Reumatoid arthritis (RF positiv arthritis med aktuel eller nylig opblussen); Inflammatorisk tarmsygdom/colitis ulcerosa/Crohns sygdom; Systemisk lupus erythematosis (klinisk evidens bekræftet med ANA >1:80); ankyloserende spondylitis; Hashimotos sygdom; Sklerodermi; Multipel sclerose; Autoimmun hæmolytisk anæmi (AHA); Thyroiditis Immun trombocytopenisk purpura; og type I diabetes mellitus (insulinbehandling til type II diabetes er tilladt).

24. Anamnese eller andre tegn på alvorlig sygdom, malignitet, immundefekt bortset fra HIV eller enhver anden tilstand, der ville gøre deltageren uegnet til undersøgelsen efter investigatorens (eller den udpegede) vurdering Bemærk: En historie med ikke-melanom hudkræft (f.eks. , basalcellekarcinom eller planocellulær hudkræft) er ikke udelukkende med dokumentation for fuldstændig resektion.
25. Anamnese med neoplastisk sygdom med omfattende involvering af knoglemarven eller lymfesystemet eller deltagere alvorligt kompromitteret hæmatopoietisk funktion.
26. Manglende evne til at kommunikere med studiepersonale.
27. Tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk sygdom eller en fysisk sygdom, fx infektionssygdom.
28. Rekruttering og deltagelse af fanger er ikke tilladt.
29. Kendte psykiatriske lidelser eller stofmisbrug, der ville forstyrre deltagerens evne til fuldt ud at samarbejde med kravene i forsøget som vurderet af undersøgelsens investigator (eller udpeget).
30. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse (med undtagelse af et antiretroviralt behandlingsforsøg, der bruger FDA-godkendte antiretrovirale midler) eller brug af forsøgsmidler inden for 30 dage før screening (besøg 1).