Ensaio Piloto do Efeito do Vorinostat e AGS-004 na Infecção Persistente por HIV-1 (VORVAX)

Critério de inclusão:

1. Confirmação de infecção por HIV-1 A infecção por HIV é definida como documentação por qualquer teste rápido de HIV licenciado ou enzima de HIV ou kit de teste de imunoensaio quimioluminescente (E/CIA) a qualquer momento antes da entrada no estudo e confirmada por um Western blot licenciado ou um segundo teste de anticorpo por um método que não seja o HIV rápido inicial e/ou E/CIA, ou pelo antígeno HIV-1, carga viral plasmática do RNA do HIV-1.

   NOTA: O termo "licenciado" refere-se a um kit aprovado pela FDA dos EUA.

   As diretrizes da OMS (Organização Mundial da Saúde) e CDC (Centros de Controle e Prevenção de Doenças) determinam que a confirmação do resultado do teste inicial deve usar um teste diferente daquele usado para a avaliação inicial. Um teste rápido inicial reativo deve ser confirmado por outro tipo de ensaio rápido ou um E/CIA baseado em uma preparação de antígeno diferente e/ou princípio de teste diferente (por exemplo, indireto versus competitivo), ou um Western blot ou um HIV plasmático -1 Carga viral de RNA.

2. Idade ≥ 18 a < 65 anos.
3. Estado de desempenho de Karnofsky >70.
4. Capacidade e vontade do participante de dar consentimento informado por escrito. Nota: Devido à falta de benefícios previsíveis para os voluntários do estudo, os voluntários analfabetos ou mentalmente incompetentes não serão inscritos.
5. Capaz e disposto a fornecer informações adequadas sobre o localizador.

6. Em terapia antirretroviral (ART) por pelo menos 24 meses e em TARV potente por > ou igual a 6 meses antes da triagem (consulta 1).

   Nota: A TARV potente é definida pelas diretrizes de tratamento atuais e consiste em pelo menos 2 inibidores nucleosídeos/nucleotídeos da transcriptase reversa mais um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, inibidor da integrase ou um inibidor da protease sem interrupção (definido como doses perdidas por mais de dois ( 2) dias consecutivos ou mais de quatro (4) dias cumulativos) nas 24 semanas imediatamente anteriores à triagem (visita 1). Outras combinações antirretrovirais potentes totalmente supressivas serão consideradas caso a caso. Mudanças prévias ou eliminação de medicamentos para esquema posológico mais fácil, intolerância, toxicidade ou outros motivos são permitidos se um regime supressivo alternativo for mantido.

7. Todos os participantes devem continuar cART durante todo o estudo.
8. Capaz e disposto a aderir à terapia do protocolo e considerado aderente à terapia antirretroviral.
9. Plasma HIV-1 RNA < 50 cópias/mL na triagem (Visita 1).

10. Plasma HIV-1 RNA< 50 cópias/mL em dois pontos de tempo nos 12 meses anteriores à triagem do estudo e nunca > ou igual a 50 cópias/mL em dois pontos de tempo consecutivos nos últimos 24 meses antes da triagem.

    Nota: Um único RNA de HIV não confirmado no plasma > ou igual a 50 cópias (c)/mL, mas < 1000 c/mL é permitido se um ensaio subsequente for < 50 c/mL, mas não nos 6 meses anteriores à visita de triagem do estudo (Visit 1).

11. Contagem de células CD4+ ≥ 300 células/mm3 na triagem (visita 1).
12. Sem história de doença autoimune ou manifestações autoimunes.
13. Nenhuma infecção ativa por HCV (anticorpo HCV negativo ou nenhum HCV RNA mensurável) em ou dentro de 90 dias após a triagem (Visita 1).
14. Nenhuma infecção ativa por HBV (HBV DNA ou HBVsAg+ mensurável) em ou dentro de 90 dias após a triagem (Visita 1).
15. Capacidade e vontade de se comunicar de forma eficaz com o pessoal do estudo; considerado confiável, disposto e cooperativo em termos de conformidade com os requisitos do protocolo.
16. Acesso vascular adequado para leucaférese.
17. Capaz de engolir comprimidos sem dificuldade.
18. Capaz e disposto a receber injeções intradérmicas (ID) sem dificuldade.

19. Mulheres com documentação por escrito de qualquer um dos seguintes:

    1. histerectomia prévia OU ooforectomia bilateral (remoção de ambos os ovários)
    2. laqueadura tubária bilateral ou esterilização permanente não cirúrgica
    3. Mulheres com útero e ovários intactos que não menstruaram por ≥ um ano E têm um nível de FSH documentado indicando estado pós-menopausa.

20. Todos os voluntários masculinos do estudo devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro) e, se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o voluntário do estudo e sua parceira devem usar dois métodos confiáveis ​​de contracepção (preservativos, com ou sem agente espermicida; um diafragma ou capuz cervical com espermicida; um DIU; ou contracepção hormonal) simultaneamente enquanto recebe os produtos do estudo especificados no protocolo e por 6 semanas após interromper os produtos do estudo. Os participantes devem usar um método contraceptivo de barreira confiável (preservativo, capuz cervical) junto com outra forma de contracepção.

    Para as parceiras de voluntários do sexo masculino que estão recebendo ritonavir, os contraceptivos à base de estrogênio não são confiáveis ​​e um método alternativo deve ser sugerido.

21. O participante em potencial deve ter função de órgão adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

Sistema Valor Laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL Plaquetas ≥125.000 / mcL Hemoglobina ≥ 12 g/dL (homens) e ≥ 11,5 g/dL (mulheres) Coagulação Tempo de protrombina ou INR ≤1,1 x limite superior do normal ( LSN) Química Níveis de K+ Dentro dos limites normais Níveis de Mg++ ≥ 1,4 mEq/L Glicose Triagem de glicose sérica ≤ Grau 1 (jejum ou não) Albumina ≥ 3,5 g/dL Depuração de creatinina renal determinada eGFR > 60mL/min pela equação CKD-Epi encontrado em: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Hepático Soro total bilirrubina Total bilirrubina <1,1 X intervalo LSN, a menos que história de doença de Gilbert ou considerada relacionada ao tratamento com atazanavir. Se a bilirrubina total estiver elevada, a bilirrubina direta deve ser <2 X a faixa LSN.

AST (SGOT) e ALT (SGPT) <1,25 X LSN Lipase <1,1 X LSN Fosfatase Alcalina <1,25 X LSN

Critério de exclusão:

1. Alergia ou sensibilidade conhecida aos componentes da imunoterapia experimental ou aos componentes do VOR ou seus análogos ou DMSO.
2. Anticorpo HIV-2 positivo na ausência de Western Blot HIV-1 positivo, conforme medido na Visita de Triagem (Visita 1).

3. Infecção por sífilis não tratada (definida como uma reagina plasmática rápida positiva (RPR) sem documentação clara do tratamento).

   Nota: Em casos de sífilis não tratada, o participante pode fazer uma nova triagem após a documentação do tratamento adequado da sífilis

4. Recebeu qualquer produto de sangue de infusão, imunoglobulina ou fatores de crescimento hematopoéticos dentro de 90 dias antes da entrada no estudo.
5. Todas as mulheres, a menos que haja documentação escrita de menopausa (ausência de menstruação por ≥ um ano e nível de FSH indicando menopausa), histerectomia, ooforectomia ou laqueadura tubária.
6. Todos os participantes do sexo masculino que esperam ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
7. Uso de qualquer um dos seguintes dentro de 90 dias antes da triagem: imunomoduladores, citocinas ou fatores estimulantes do crescimento, como quimioterapia citotóxica sistêmica, corticosteroides sistêmicos, imunoglobulina, interferon, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticorpo anti-CD25, IFN, interleucinas, interleucina-2 (IL-2), hidroxiureia, talidomida, sargramostim (fator estimulador de colônias de macrófagos de granulócitos [GM-CSF]), fatores de crescimento, dinitroclorobenzeno (DNCB), timosina alfa, timopentina, inosiplex, polirribonucleotídeo ou ditiocarbe sódico, coumadina , varfarina ou outros anticoagulantes derivados de Coumadin.
8. Uso dos seguintes medicamentos que apresentam risco de torsade des pointes: amiodarona, trióxido de arsênico, astemizol, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, probucol, procainimida, quinidina, sotalol, esparfloxacina, terfenadina, tioridazina.
9. Recebimento de compostos com atividade semelhante ao inibidor de HDAC, como ácido valpróico, 30 dias antes da triagem. Os participantes em potencial podem se inscrever após um período de washout de 30 dias.
10. Uso de qualquer agente antirretroviral experimental dentro de 30 dias antes da triagem (visita 1).
11. Uso de medicamentos antirretrovirais que não podem ser coadministrados com Vorinostat nas 4 semanas após a primeira dose e a qualquer momento durante o estudo.
12. Se o prestador de cuidados de HIV ou investigador do estudo for incapaz, conforme avaliado pelo PI do estudo ou pela equipe do protocolo, de construir um regime de ART alternativo totalmente ativo com base em testes de resistência anteriores e/ou histórico de tratamento.

13. Uso de corticosteróides sistêmicos ou uso de esteróides tópicos em uma área total superior a 15 cm2 dentro de 30 dias antes da triagem, ou necessidade antecipada de uso periódico de corticosteróides durante o estudo.

    NOTA: Para os participantes que recebem ritonavir (como reforço ou inibidor de protease (IP) como parte de seu regime de ART), o uso concomitante de corticosteroides orais/sistêmicos/tópicos/inalados/intranasais é proibido.

14. Qualquer doença grave que exija tratamento sistêmico ou hospitalização, o participante deve completar a terapia ou estar clinicamente estável na terapia, na opinião do investigador do centro, por pelo menos 90 dias antes da entrada.
15. História conhecida de um distúrbio da medula óssea
16. Tratamento para uma infecção oportunista ativa definidora de AIDS dentro de 90 dias antes da triagem.
17. Qualquer malignidade ativa que pode exigir quimioterapia ou radioterapia.
18. História de irradiação ou dissecção de linfonodo.
19. Evidência de descompensação hepática em participantes cirróticos: história de ascite, encefalopatia hepática ou sangramento de varizes esofágicas.
20. História ou outra evidência clínica de doença cardíaca significativa ou instável (por exemplo, angina, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio recente, arritmia significativa) ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas. Qualquer história de distúrbio do ritmo cardíaco que requeira terapia médica ou cirúrgica.
21. Qualquer história de pancreatite aguda ou crônica.
22. Qualquer distúrbio renal considerado clinicamente significativo pelo investigador.

23. Doença ou condição autoimune ativa, incluindo, entre outros:

    Artrite reumatoide (artrite positiva para FR com surto atual ou recente); Doença inflamatória intestinal/colite ulcerativa/doença de Crohn; Lúpus eritematoso sistêmico (evidência clínica confirmada com FAN >1:80); Espondilite anquilosante; doença de Hashimoto; Esclerodermia; Esclerose múltipla; Anemia hemolítica autoimune (AHA); Tireoidite Púrpura trombocitopênica imune; e diabetes mellitus tipo I (a terapia com insulina para diabetes tipo II é permitida).

24. Histórico ou outra evidência de doença grave, malignidade, imunodeficiência que não seja HIV ou qualquer outra condição que torne o participante inadequado para o estudo na opinião do investigador (ou designado) Nota: Um histórico de câncer de pele não melanoma (p. , carcinoma basocelular ou câncer de pele de células escamosas) não é excludente com documentação de ressecção completa.
25. História de doença neoplásica com envolvimento extenso da medula óssea ou do sistema linfático ou participantes com função hematopoiética gravemente comprometida.
26. Incapacidade de se comunicar com o pessoal do estudo.
27. Detido compulsoriamente (encarcerado involuntariamente) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física, por exemplo, doença infecciosa.
28. O recrutamento e a participação de prisioneiros não são permitidos.
29. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na capacidade do participante de cooperar totalmente com os requisitos do estudo, conforme avaliado pelo investigador do estudo (ou pessoa designada).
30. Participação em outro estudo de pesquisa clínica investigacional (com exceção de um estudo de tratamento antirretroviral que usa agentes antirretrovirais aprovados pela FDA) ou uso de agentes experimentais dentro de 30 dias antes da triagem (visita 1).