Prova pilota dell'effetto di Vorinostat e AGS-004 sull'infezione persistente da HIV-1 (VORVAX)

Criterio di inclusione:

1. Conferma dell'infezione da HIV-1 L'infezione da HIV è definita come documentazione da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test immunoenzimatico HIV o chemiluminescenza (E/CIA) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermata da un Western blot autorizzato o da un secondo test anticorpale con un metodo diverso dall'iniziale rapido HIV e/o E/CIA, o dall'antigene HIV-1, carica virale plasmatica di HIV-1 RNA.

   NOTA: il termine "autorizzato" si riferisce a un kit approvato dalla FDA degli Stati Uniti.

   Le linee guida dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (p. -1 Carica virale dell'RNA.

2. Età da ≥ 18 a < 65 anni.
3. Karnofsky performance status >70.
4. Capacità e disponibilità del partecipante a dare il consenso informato scritto. Nota: a causa della mancanza di benefici prevedibili per studiare i volontari, i volontari analfabeti o mentalmente incompetenti non saranno iscritti.
5. In grado e disposti a fornire informazioni di localizzazione adeguate.

6. In terapia antiretrovirale (ART) per almeno 24 mesi e in terapia ART potente per > o uguale a 6 mesi prima dello Screening (Visita 1).

   Nota: l'ART potente è definita dalle attuali linee guida terapeutiche e consiste in almeno 2 inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa più un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, un inibitore dell'integrasi o un inibitore della proteasi senza interruzione (definita come dosi mancanti per più di due ( 2) giorni consecutivi o più di quattro (4) giorni cumulativi) nelle 24 settimane immediatamente precedenti lo Screening (Visita 1). Altre potenti combinazioni antiretrovirali completamente soppressive saranno prese in considerazione caso per caso. Precedenti modifiche o eliminazione di farmaci per un programma di dosaggio più semplice, intolleranza, tossicità o altri motivi sono consentiti se è stato mantenuto un regime soppressivo alternativo.

7. Tutti i partecipanti devono continuare cART durante lo studio.
8. In grado e disposto ad aderire al protocollo terapeutico e giudicato aderente alla terapia antiretrovirale.
9. HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL allo screening (Visita 1).

10. HIV-1 RNA plasmatico<50 copie/mL in due punti temporali nei 12 mesi precedenti lo screening dello studio e mai > o uguale a 50 copie/mL in due punti temporali consecutivi negli ultimi 24 mesi prima dello screening.

    Nota: è consentito un singolo HIV RNA plasmatico non confermato > o uguale a 50 copie (c)/mL ma < 1000 c/mL se un dosaggio successivo era < 50 c/mL ma non nei 6 mesi precedenti la visita di screening dello studio (Visita 1).

11. Conta delle cellule CD4+ ≥ 300 cellule/mm3 allo screening (Visita 1).
12. Nessuna storia di malattia autoimmune o manifestazioni autoimmuni.
13. Nessuna infezione da HCV attiva (Anticorpo HCV negativo o nessun RNA HCV misurabile) ao entro 90 giorni dallo screening (Visita 1).
14. Nessuna infezione attiva da HBV (HBV DNA o HBVsAg+ misurabile) ao entro 90 giorni dallo screening (Visita 1).
15. Capacità e disponibilità a comunicare efficacemente con il personale dello studio; ritenuti affidabili, disponibili e collaborativi in ​​termini di rispetto dei requisiti del protocollo.
16. Accesso vascolare adeguato per la leucaferesi.
17. In grado di ingoiare pillole senza difficoltà.
18. In grado e disposto a ricevere iniezioni intradermiche (ID) senza difficoltà.

19. Donne con documentazione scritta di uno dei seguenti:

    1. precedente isterectomia O ovariectomia bilaterale (rimozione di entrambe le ovaie)
    2. legatura delle tube bilaterale o sterilizzazione permanente non chirurgica
    3. Donne con utero e ovaie intatti che non hanno avuto un ciclo mestruale per ≥ un anno E hanno un livello di FSH documentato che indica lo stato postmenopausale.

20. Tutti i volontari maschi dello studio devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad es. tentativo attivo di fecondazione, donazione di sperma, fecondazione in vitro) e, se partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, il volontario maschio dello studio e la sua compagna devono utilizzare due metodi contraccettivi affidabili (preservativi, con o senza agente spermicida; un diaframma o cappuccio cervicale con spermicida; uno IUD; o contraccezione a base ormonale) contemporaneamente durante la ricezione dei prodotti dello studio specificati dal protocollo e per 6 settimane dopo l'interruzione dei prodotti dello studio. I partecipanti devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile (preservativo, cappuccio cervicale) insieme a un'altra forma di contraccezione.

    Per le partner femminili dei volontari maschi dello studio che stanno ricevendo ritonavir, i contraccettivi a base di estrogeni non sono affidabili e dovrebbe essere suggerito un metodo alternativo.

21. Il potenziale partecipante deve avere un'adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (CAN) ≥1.500/mcL Piastrine ≥125.000/mcL Emoglobina ≥ 12 g/dL (maschi) e ≥ 11,5 g/dL (femmine) Coagulazione Tempo di protrombina o INR ≤1,1 x limite superiore della norma ( ULN) Chimica Livelli di K+ Nei limiti normali Livelli di Mg++ ≥ 1,4 mEq/L Glucosio Screening della glicemia ≤ Grado 1 (a digiuno o non a digiuno) Albumina ≥ 3,5 g/dL Clearance della creatinina renale determinata eGFR > 60 mL/min mediante l'equazione CKD-Epi trovato su: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Bilirubina totale sierica epatica Bilirubina totale <1,1 X intervallo ULN, a meno che non si abbia una storia di malattia di Gilbert o ritenuta correlata al trattamento con atazanavir. Se la bilirubina totale è elevata, la bilirubina diretta deve essere <2 X range ULN.

AST (SGOT) e ALT (SGPT) <1,25 X ULN Lipasi <1,1 X ULN Fosfatasi alcalina <1,25 X ULN

Criteri di esclusione:

1. Allergia o sensibilità nota ai componenti dell'immunoterapia sperimentale o ai componenti di VOR o suoi analoghi o DMSO.
2. Anticorpo HIV-2 positivo in assenza di un Western Blot HIV-1 positivo misurato alla visita di screening (Visita 1).

3. Infezione da sifilide non trattata (definita come reazione rapida al plasma positiva (RPR) senza una chiara documentazione del trattamento).

   Nota: nei casi di sifilide non trattata, il partecipante può ripetere lo screening in seguito alla documentazione di un trattamento adeguato della sifilide

4. - Ricevuto qualsiasi prodotto ematico per infusione, immunoglobuline o fattori di crescita ematopoietici entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio.
5. Tutte le donne a meno che non vi sia documentazione scritta di menopausa (assenza di mestruazioni per ≥ un anno e livello di FSH che indica menopausa), isterectomia, ovariectomia o legatura delle tube.
6. Tutti i partecipanti maschi che si aspettano di generare figli entro la durata prevista dello studio.
7. Uso di uno qualsiasi dei seguenti nei 90 giorni precedenti lo screening: immunomodulatori, citochine o fattori stimolanti la crescita come chemioterapia citotossica sistemica, corticosteroidi sistemici, immunoglobuline, interferone, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticorpi anti-CD25, IFN, interleuchine, interleuchina-2 (IL-2), idrossiurea, talidomide, sargramostim (fattore stimolante le colonie di macrofagi di granulociti [GM-CSF]), fattori di crescita, dinitroclorobenzene (DNCB), timosina alfa, timopentina, inosiplex, poliribonucleotide o ditiocarb sodico, coumadin , warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​da Coumadin.
8. Uso dei seguenti farmaci che comportano il rischio di torsione di punta: amiodarone, triossido di arsenico, astemizolo, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, disopiramide, dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadilico, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, probucolo, procainimide, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, terfenadina, tioridazina.
9. Ricezione di composti con attività simile all'inibitore dell'HDAC, come l'acido valproico entro 30 giorni prima dello screening. I potenziali partecipanti possono iscriversi dopo un periodo di sospensione di 30 giorni.
10. Uso di qualsiasi agente antiretrovirale sperimentale entro 30 giorni prima dello screening (Visita 1).
11. Uso di farmaci antiretrovirali che non possono essere co-somministrati con Vorinostat entro le 4 settimane dalla prima dose e in qualsiasi momento successivo durante lo studio.
12. Se il fornitore di cure per l'HIV o lo sperimentatore dello studio non è in grado, come valutato dal PI dello studio o dal team del protocollo, di costruire un regime ART alternativo completamente attivo basato su precedenti test di resistenza e/o anamnesi di trattamento.

13. Uso di corticosteroidi sistemici o uso di steroidi topici su un'area totale superiore a 15 cm2 entro 30 giorni prima dello screening o necessità anticipata di uso periodico di corticosteroidi durante lo studio.

    NOTA: Per i partecipanti che ricevono ritonavir (come booster o inibitore della proteasi (PI) come parte del loro regime ART, l'uso concomitante di corticosteroidi orali/sistemici/topici/inalatori/intranasali è proibito.

14. Qualsiasi malattia grave che richieda un trattamento sistemico o il ricovero in ospedale, il partecipante deve completare la terapia o essere clinicamente stabile in terapia, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, per almeno 90 giorni prima dell'ingresso.
15. Storia nota di un disturbo del midollo osseo
16. Trattamento per un'infezione opportunistica attiva che definisce l'AIDS entro 90 giorni prima dello screening.
17. Qualsiasi tumore maligno attivo che possa richiedere chemioterapia o radioterapia.
18. Storia di irradiazione o dissezione linfonodale.
19. Evidenza di scompenso epatico nei partecipanti cirrotici: storia di ascite, encefalopatia epatica o varici esofagee sanguinanti.
20. Anamnesi o altra evidenza clinica di malattia cardiaca significativa o instabile (ad esempio angina, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico recente, aritmia significativa) o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative. Qualsiasi storia di disturbo del ritmo cardiaco che richieda terapia medica o chirurgica.
21. Qualsiasi storia di pancreatite acuta o cronica.
22. Qualsiasi disturbo renale ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore.

23. Malattia o condizione autoimmune attiva inclusi, ma non limitati a:

    Artrite reumatoide (artrite RF positiva con riacutizzazione attuale o recente); malattia infiammatoria intestinale/colite ulcerosa/morbo di Crohn; Lupus eritematoso sistemico (evidenza clinica confermata con ANA >1:80); Spondilite anchilosante; malattia di Hashimoto; Sclerodermia; Sclerosi multipla; Anemia emolitica autoimmune (AHA); Tiroidite Porpora trombocitopenica immune; e diabete mellito di tipo I (è consentita la terapia insulinica per il diabete di tipo II).

24. Storia o altra evidenza di malattia grave, tumore maligno, immunodeficienza diversa dall'HIV o qualsiasi altra condizione che renderebbe il partecipante non idoneo allo studio secondo l'opinione dello sperimentatore (o designato) Nota: una storia di cancro della pelle non melanoma (ad es. , carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose) non è escluso con documentazione di resezione completa.
25. Storia di malattia neoplastica con coinvolgimento esteso del midollo osseo o del sistema linfatico o funzione ematopoietica gravemente compromessa dei partecipanti.
26. Incapacità di comunicare con il personale dello studio.
27. Detenuto forzatamente (incarcerato involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o di una malattia fisica, ad esempio una malattia infettiva.
28. Non è consentito il reclutamento e la partecipazione di detenuti.
29. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la capacità del partecipante di cooperare pienamente con i requisiti dello studio come valutato dallo sperimentatore dello studio (o designato).
30. Partecipazione a un altro studio di ricerca clinica sperimentale (ad eccezione di uno studio di trattamento antiretrovirale che utilizza agenti antiretrovirali approvati dalla FDA) o uso di agenti sperimentali entro 30 giorni prima dello Screening (Visita 1).