Badanie pilotażowe wpływu Vorinostatu i AGS-004 na przetrwałą infekcję HIV-1 (VORVAX)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzenie zakażenia wirusem HIV-1 Zakażenie wirusem HIV definiuje się jako udokumentowanie dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub zestawem testów enzymatycznych lub chemiluminescencyjnych (E/CIA) w dowolnym momencie przed włączeniem do badania i potwierdzone licencjonowanym testem Western blot lub drugim testem na obecność przeciwciał metodą inną niż początkowa szybka HIV i/lub E/CIA lub antygenem HIV-1, miano wirusa HIV-1 RNA w osoczu.

   UWAGA: Termin „licencjonowany” odnosi się do zestawu zatwierdzonego przez FDA w USA.

   Wytyczne WHO (Światowej Organizacji Zdrowia) i CDC (Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom) nakazują, aby potwierdzenie wstępnego wyniku testu wymagało użycia innego testu niż ten użyty do wstępnej oceny. Reaktywny wstępny szybki test powinien zostać potwierdzony innym rodzajem szybkiego testu lub E/CIA, który opiera się na innym preparacie antygenu i/lub innej zasadzie testu (np. -1 miano wirusa RNA.

2. Wiek od ≥ 18 do < 65 lat.
3. Stan sprawności Karnofsky'ego >70.
4. Zdolność i gotowość uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody. Uwaga: Ze względu na brak przewidywalnych korzyści dla ochotników uczestniczących w badaniu, ochotnicy niepiśmienni lub niekompetentni umysłowo nie zostaną zapisani.
5. Zdolny i chętny do dostarczenia odpowiednich informacji o lokalizacji.

6. Na terapii przeciwretrowirusowej (ART) przez co najmniej 24 miesiące i na silnej ART przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (wizyta 1).

   Uwaga: Silna ART jest zdefiniowana przez aktualne wytyczne dotyczące leczenia i składa się z co najmniej 2 nukleozydowych/nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy oraz nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy, inhibitora integrazy lub inhibitora proteazy bez przerwy (zdefiniowanej jako brak dawek przez więcej niż dwa ( 2) kolejne dni lub więcej niż cztery (4) łącznie dni) w ciągu 24 tygodni bezpośrednio poprzedzających badanie przesiewowe (wizyta 1). Inne silne, w pełni supresyjne kombinacje leków przeciwretrowirusowych będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku. Wcześniejsze zmiany lub eliminacja leków w celu łatwiejszego schematu dawkowania, nietolerancji, toksyczności lub innych przyczyn są dozwolone, jeśli utrzymano alternatywny schemat leczenia supresyjnego.

7. Wszyscy uczestnicy muszą kontynuować cART przez całe badanie.
8. Zdolny i chętny do przestrzegania protokołu terapii i uznany za przestrzegającego terapii antyretrowirusowej.
9. HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml podczas badania przesiewowego (wizyta 1).

10. HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml w dwóch punktach czasowych w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym i nigdy nie > lub równe 50 kopii/ml w dwóch kolejnych punktach czasowych w ciągu ostatnich 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

    Uwaga: Pojedynczy niepotwierdzony poziom HIV RNA w osoczu > lub równy 50 kopii (c)/ml, ale < 1000 c/mL jest dozwolony, jeśli kolejny test wyniósł < 50 c/mL, ale nie w ciągu 6 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową badania (wizyta 1).

11. Liczba komórek CD4+ ≥ 300 komórek/mm3 podczas badania przesiewowego (wizyta 1).
12. Brak historii chorób autoimmunologicznych lub objawów autoimmunologicznych.
13. Brak aktywnego zakażenia HCV (ujemny wynik na obecność przeciwciał HCV lub brak mierzalnego HCV RNA) w ciągu 90 dni od badania przesiewowego (Wizyta 1).
14. Brak aktywnego zakażenia HBV (mierzalny HBV DNA lub HBVsAg+) w ciągu 90 dni od badania przesiewowego lub w ciągu 90 dni (Wizyta 1).
15. Zdolność i chęć skutecznego komunikowania się z personelem badawczym; uważane za wiarygodne, chętne i chętne do współpracy w zakresie zgodności z wymogami protokołu.
16. Odpowiedni dostęp naczyniowy do leukaferezy.
17. Potrafi bez problemu połykać tabletki.
18. Zdolny i chętny do bezproblemowego przyjmowania zastrzyków śródskórnych (ID).

19. Kobiety z pisemną dokumentacją dotyczącą któregokolwiek z poniższych:

    1. wcześniejsza histerektomia LUB obustronna wycięcie jajników (usunięcie obu jajników)
    2. obustronne podwiązanie jajowodów lub niechirurgiczna trwała sterylizacja
    3. Kobiety z nienaruszoną macicą i jajnikami, które nie miały miesiączki przez ≥ rok ORAZ mają udokumentowany poziom FSH wskazujący na stan pomenopauzalny.

20. Wszyscy ochotnicy płci męskiej uczestniczący w badaniu muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zapłodnienia, dawstwo nasienia, zapłodnienie in vitro) oraz w przypadku udziału w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, ochotnik i jego partnerka muszą stosować dwie niezawodne metody antykoncepcji (prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub bez; diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna lub antykoncepcja hormonalna) jednocześnie podczas przyjmowania badanych produktów określonych w protokole i przez 6 tygodni po zaprzestaniu przyjmowania badanych produktów. Uczestnicy muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji (prezerwatywa, kapturek antykoncepcyjny) wraz z inną formą antykoncepcji.

    W przypadku partnerek ochotników płci męskiej otrzymujących rytonawir środki antykoncepcyjne na bazie estrogenu nie są niezawodne i należy zaproponować alternatywną metodę.

21. Potencjalny uczestnik musi mieć odpowiednią funkcję narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 /ml Płytki krwi ≥125 000 /ml Hemoglobina ≥12 g/dl (mężczyźni) i ≥11,5 g/dl (kobiety) Krzepnięcie Czas protrombinowy lub INR ≤1,1 x górna granica normy ( GGN) Badania biochemiczne Stężenie K+ w granicach normy Stężenie Mg++ ≥ 1,4 mEq/l Glukoza Badanie przesiewowe glukozy w surowicy ≤ stopnia 1 (na czczo lub bez) Albumina ≥ 3,5 g/dl Nerkowy klirens kreatyniny określony eGFR > 60 ml/min za pomocą równania CKD-Epi znalezione pod adresem: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_ 251/egfr-using-ckd-epi Bilirubina całkowita w surowicy krwi Bilirubina całkowita <1,1 X GGN, chyba że choroba Gilberta występowała w wywiadzie lub uznano ją za związaną z leczeniem atazanawirem. Jeśli bilirubina całkowita jest podwyższona, bilirubina bezpośrednia musi być <2 x GGN.

AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) <1,25 X GGN Lipaza <1,1 X GGN Fosfataza alkaliczna <1,25 X GGN

Kryteria wyłączenia:

1. Znana alergia lub nadwrażliwość na składniki badanej immunoterapii lub składniki VOR lub jego analogów lub DMSO.
2. Obecność przeciwciał przeciwko HIV-2 przy braku pozytywnego testu Western Blot HIV-1, jak zmierzono podczas wizyty przesiewowej (wizyta 1).

3. Nieleczona infekcja kiłą (zdefiniowana jako dodatni wynik RPR bez jasnej dokumentacji leczenia).

   Uwaga: W przypadku nieleczonej kiły uczestnik może ponownie wykonać badanie przesiewowe po udokumentowaniu odpowiedniego leczenia kiły

4. Otrzymał jakikolwiek produkt krwiopochodny, immunoglobulinę lub hematopoetyczne czynniki wzrostu w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania.
5. Wszystkie kobiety, chyba że istnieje pisemna dokumentacja menopauzy (brak miesiączki przez ≥ rok i poziom FSH wskazujący na menopauzę), histerektomii, wycięcia jajników lub podwiązania jajowodów.
6. Wszyscy uczestnicy płci męskiej spodziewający się spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania.
7. Stosowanie któregokolwiek z następujących czynników w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym: czynniki immunomodulujące, cytokiny lub czynniki stymulujące wzrost, takie jak ogólnoustrojowa chemioterapia cytotoksyczna, ogólnoustrojowe kortykosteroidy, immunoglobulina, interferon, cyklosporyna, metotreksat, azatiopryna, przeciwciała anty-CD25, IFN, interleukiny, interleukina-2 (IL-2), hydroksymocznik, talidomid, sargramostym (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF]), czynniki wzrostu, dinitrochlorobenzen (DNCB), tymozyna alfa, tymopentyna, inozyplex, polirybonukleotyd lub ditiokarb sodu, kumadyna , warfaryna lub inne antykoagulanty będące pochodnymi kumadyny.
8. Stosowanie leków niosących ryzyko torsade des pointes: amiodaron, trójtlenek arsenu, astemizol, beprydyl, chlorochina, chloropromazyna, cyzapryd, klarytromycyna, dyzopiramid, dofetylid, domperydon, droperydol, erytromycyna, halofantryna, haloperidol, ibutylid, lewometadyl, mezorydazyna, metadon, pentamidyna, pimozyd, probukol, prokainimid, chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, terfenadyna, tiorydazyna.
9. Przyjmowanie związków o działaniu podobnym do inhibitora HDAC, takich jak kwas walproinowy, w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym. Potencjalni uczestnicy mogą zarejestrować się po 30-dniowym okresie wymywania.
10. Stosowanie jakichkolwiek badanych leków przeciwretrowirusowych w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym (wizyta 1).
11. Stosowanie leków przeciwretrowirusowych, których nie można podawać jednocześnie z worinostatem w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki i w dowolnym momencie później podczas badania.
12. Jeśli opiekun lub badacz zajmujący się HIV nie jest w stanie, zgodnie z oceną PI badania lub zespołu ds. protokołu, skonstruować w pełni aktywnego alternatywnego schematu ART w oparciu o wcześniejsze testy oporności i/lub historię leczenia.

13. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub miejscowe stosowanie kortykosteroidów na łącznej powierzchni przekraczającej 15 cm2 w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub przewidywana potrzeba okresowego stosowania kortykosteroidów podczas badania.

    UWAGA: W przypadku uczestników otrzymujących rytonawir (jako dawkę przypominającą lub inhibitor proteazy (PI) w ramach schematu ART zabronione jest jednoczesne stosowanie doustnych/ogólnoustrojowych/miejscowych/wziewnych/donosowych kortykosteroidów.

14. W przypadku poważnej choroby wymagającej leczenia systemowego lub hospitalizacji uczestnik musi albo ukończyć terapię, albo być stabilny klinicznie w trakcie terapii, w opinii badacza ośrodka, przez co najmniej 90 dni przed wjazdem.
15. Znana historia zaburzeń szpiku kostnego
16. Leczenie aktywnego zakażenia oportunistycznego definiującego AIDS w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.
17. Każdy aktywny nowotwór złośliwy, który może wymagać chemioterapii lub radioterapii.
18. Historia napromieniania lub rozwarstwienia węzłów chłonnych.
19. Dowody dekompensacji czynności wątroby u uczestników z marskością wątroby: historia wodobrzusza, encefalopatii wątrobowej lub krwawienia z żylaków przełyku.
20. Historia lub inne objawy kliniczne istotnej lub niestabilnej choroby serca (np. dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, istotna arytmia) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG). Każda historia zaburzeń rytmu serca wymagająca leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego.
21. Jakakolwiek historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.
22. Każde zaburzenie czynności nerek uznane przez badacza za istotne klinicznie.

23. Aktywna choroba lub stan autoimmunologiczny, w tym między innymi:

    Reumatoidalne zapalenie stawów (zapalenie stawów z dodatnim wynikiem RF z obecnym lub niedawnym zaostrzeniem); choroba zapalna jelit/wrzodziejące zapalenie jelita grubego/choroba Crohna; toczeń rumieniowaty układowy (dowody kliniczne potwierdzone przez ANA >1:80); Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; choroba Hashimoto; twardzina skóry; Stwardnienie rozsiane; niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AHA); Zapalenie tarczycy Immunologiczna plamica małopłytkowa; oraz cukrzyca typu I (insulinoterapia cukrzycy typu II jest dozwolona).

24. Historia lub inne dowody ciężkiej choroby, nowotworu złośliwego, niedoboru odporności innego niż HIV lub jakiegokolwiek innego stanu, który w opinii badacza (lub osoby wyznaczonej) czyniłby uczestnika niezdolnym do udziału w badaniu Uwaga: Historia nieczerniakowego raka skóry (np. , rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry) nie wyklucza dokumentacji całkowitej resekcji.
25. Choroba nowotworowa w wywiadzie z rozległym zajęciem szpiku kostnego lub układu limfatycznego lub pacjenci z poważnym upośledzeniem funkcji krwiotwórczych.
26. Brak możliwości komunikowania się z personelem badawczym.
27. Zatrzymany przymusowo (niedobrowolnie uwięziony) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej, np. Choroby zakaźnej.
28. Rekrutacja i udział więźniów są niedozwolone.
29. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać zdolność uczestnika do pełnej współpracy z wymogami badania, zgodnie z oceną badacza badania (lub osoby wyznaczonej).
30. Udział w innym eksperymentalnym badaniu klinicznym (z wyjątkiem badania leczenia przeciwretrowirusowego, w którym stosuje się środki przeciwretrowirusowe zatwierdzone przez FDA) lub stosowanie badanych leków w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym (Wizyta 1).