Augmentation de la dose et expansion de la cohorte de l'étude d'innocuité et de tolérance du rAd.CD40L intratumoral (ISF35) en association avec le pembrolizumab systémique chez les patients atteints de mélanome métastatique réfractaire
Phase I/II d'escalade de dose et d'expansion de cohorte de l'étude d'innocuité et de tolérabilité du rAd.CD40L intratumoral (ISF35) en association avec le pembrolizumab systémique chez des patients atteints de mélanome métastatique réfractaire
L'objectif de cette étude de recherche clinique est de trouver la dose la plus élevée tolérée de rAd.CD40L (également appelé ISF35) lorsqu'il est administré avec du pembrolizumab à des patients atteints de mélanome. Les chercheurs veulent également savoir si la dose la plus élevée tolérée d'ISF35 et de pembrolizumab peut aider à contrôler la maladie.
La sécurité de cette combinaison de médicaments sera également étudiée.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Groupes d'étude :
Si le participant est jugé éligible pour participer à cette étude, il se verra attribuer 1 des 2 niveaux de dose d'ISF35 en fonction du moment où il rejoindra cette étude. Jusqu'à 6 participants seront inscrits dans le premier groupe et jusqu'à 24 participants seront inscrits dans le deuxième groupe. Le premier groupe de participants recevra la dose la plus faible. Si aucun effet secondaire intolérable n'est observé, tous les autres participants inscrits à l'étude recevront la dose la plus élevée. Si le participant est affecté au premier groupe, il ne pourra pas passer au deuxième groupe.
Tous les participants recevront également la même dose de pembrolizumab.
Administration des médicaments à l'étude :
Les participants recevront de l'ISF35 sous forme d'injection directement dans 1 à 3 tumeurs toutes les 3 semaines. Les injections se feront en clinique ou au bloc de radiologie interventionnelle. Le personnel de l'étude peut utiliser des conseils d'image tels que l'échographie, la tomodensitométrie et/ou l'IRM pour aider à injecter le médicament dans la tumeur.
Les participants recevront également du pembrolizumab par voie veineuse pendant environ 30 minutes toutes les 3 semaines.
Visites d'étude :
À la semaine 0 (la première semaine, les participants reçoivent un traitement) :
- Le participant aura un examen physique.
- Du sang (environ 4 cuillères à café) sera prélevé pour des tests de routine et pour vérifier le système immunitaire du participant.
- Le participant subira une biopsie tumorale pour vérifier comment la maladie réagit au médicament à l'étude. Pour prélever une biopsie, la zone de peau est engourdie avec un anesthésique et une petite incision est pratiquée pour retirer tout ou partie du tissu affecté. Cette biopsie sera réalisée dans les 24 heures suivant la première dose.
- Les tumeurs seront photographiées et mesurées. Pour les photographies, les zones privées des participants seront couvertes (autant que possible), et une photo de leur visage ne sera pas prise à moins qu'il y ait des tumeurs sur leur visage.
Aux semaines 1 et 2 :
- Le participant aura un examen physique.
- Du sang (environ 1 cuillère à café) sera prélevé pour des tests de routine.
Aux semaines 3, 6 et 9 (± 3 jours) :
- Le participant aura un examen physique.
- Du sang (environ 4 cuillères à café) sera prélevé pour des tests de routine et pour vérifier le système immunitaire du participant.
- Au cours de la semaine 6 uniquement, le participant aura une biopsie de 1 des tumeurs qui a été injectée avec le médicament à l'étude et 1 des tumeurs dans lesquelles il n'a pas reçu d'injection pour savoir si les tumeurs ont répondu au médicament à l'étude. Les chercheurs veulent également savoir si le participant présente des mutations génétiques (changements) susceptibles de modifier sa réaction au médicament à l'étude. Les tumeurs seront également photographiées et mesurées.
Durée de l'étude :
Le participant peut recevoir les médicaments à l'étude jusqu'à 9 semaines. Le participant sera retiré de l'étude si la maladie s'aggrave, si des effets secondaires intolérables surviennent ou s'il est incapable de suivre les instructions de l'étude.
La participation du patient à l'étude sera terminée après environ 2 ans de visites de suivi.
Visite de fin d'étude :
Environ 3 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude du participant (semaine 12) ou dès qu'il arrête de prendre le médicament à l'étude (s'il arrête de prendre le médicament à l'étude avant la semaine 9) :
- Le participant aura un examen physique.
- Du sang (environ 4 cuillères à café) sera prélevé pour des tests de routine, pour vérifier le système immunitaire du participant et pour savoir si le médicament à l'étude a eu un effet sur la maladie.
- Le participant subira une IRM, une tomodensitométrie ou une tomodensitométrie par émission de positrons (TEP) / tomodensitométrie et les tumeurs seront photographiées et mesurées.
Suivi
Dans les 2 semaines suivant la dernière dose de médicaments à l'étude du participant, puis toutes les 8 à 12 semaines par la suite jusqu'à 2 ans :
- Le participant aura un examen physique.
- Du sang (environ 4 cuillères à café) sera prélevé pour des tests de routine, pour vérifier le système immunitaire du participant et pour savoir si le médicament à l'étude a eu un effet sur la maladie.
- Le participant passera une IRM, une tomodensitométrie et/ou une TEP/TDM pour vérifier l'état de la maladie. Les tumeurs seront également mesurées et photographiées. Le médecin du participant décidera du type d'examens qu'il subira.
- Lors de la première visite de suivi du participant après avoir arrêté de prendre le médicament à l'étude, il subira une biopsie tumorale pour vérifier l'état de la maladie.
Si le participant choisit de recevoir des soins dans un autre hôpital, le personnel de l'étude l'appellera tous les 3 mois jusqu'à 2 ans après sa dernière dose de médicaments à l'étude pour savoir comment il va. Les appels devraient durer environ 5 minutes.
Il s'agit d'une étude expérimentale. ISF35 n'est pas approuvé par la FDA ni disponible dans le commerce. Il est actuellement utilisé à des fins de recherche. Le pembrolizumab est approuvé par la FDA et disponible dans le commerce pour le traitement du mélanome et du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Le médecin de l'étude peut expliquer comment les médicaments à l'étude sont conçus pour fonctionner.
Jusqu'à 36 participants seront inscrits à cette étude. Tous participeront au MD Anderson.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Augmentation de la dose : Patients atteints de mélanome métastatique avec une maladie mesurable de stade III (lésions en transit) ou de stade IVA, IVB ou IVC (au moins 2 lésions/tumeurs mesurables. Les patients devront avoir une lésion de plus que le nombre requis par le niveau de dose actuel, car une lésion ne sera pas traitée.
- Cohortes d'expansion : patients atteints d'un mélanome métastatique avec une maladie mesurable de stade III (lésions en transit) ou de stade IVA, IVB ou IVC au moins deux lésions/tumeurs mesurables
- Les patients qui ont été testés positifs pour une mutation de BRAF peuvent avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF en tant que traitement systémique antérieur. Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 2 lignes de traitement antérieures avec un inhibiteur de point de contrôle (IPC), pouvant inclure du pembrolizumab, du nivolumab ou de l'ipilimumab. Ces agents peuvent avoir été administrés en monothérapie, en association les uns avec les autres ou en association avec d'autres agents. Les patients qui ont reçu un traitement antérieur par ipilimumab doivent avoir rechuté après avoir obtenu une réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Cette réponse peut avoir été obtenue avec l'ipilimumab administré en monothérapie ou en association avec un autre traitement. Les patients qui ont reçu un traitement antérieur par pembrolizumab ou nivolumab doivent avoir une progression de la maladie après au moins 4 doses de l'un ou l'autre médicament seul ou en association avec d'autres agents.
- Âge >/= 18 ans
- Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 dans les 30 jours suivant la signature du consentement éclairé.
- Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dl.
- Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3
- nombre de globules blancs (WBC) >/=3000/mm3
- ALT sérique et AST <3 la limite supérieure de la normale (ULN); <5 LSN en cas d'atteinte hépatique secondaire à la tumeur
- Créatinine sérique </= 2,0 mg/dl
- Séronégatif pour les anticorps anti-VIH
- Les patientes avec un test de grossesse négatif (urine ou sérum) doivent être documentées dans les 14 jours suivant le dépistage des femmes en âge de procréer (WOCBP). Une WOCBP qui n'a pas subi d'hystérectomie ou qui n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui n'a eu ses règles à aucun moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
- À moins d'être chirurgicalement stérile par ligature bilatérale des trompes ou vasectomie du ou des partenaires, la patiente accepte de continuer à utiliser une méthode de contraception barrière tout au long de l'étude, telle que : préservatif, diaphragme, dispositif intra-utérin (DIU) hormonal ou éponge plus spermicide. L'abstinence est une forme acceptable de contraception.
Critère d'exclusion:
- Les patients qui ont déjà reçu un traitement anti-groupe d'antigène de désignation 40 (CD40) (agoniste) avant l'interféron adjuvant (IFN-α), sont autorisés si la dernière dose a été reçue au moins 6 mois après l'inscription au protocole.
- Maladie auto-immune active nécessitant un traitement modificateur de la maladie.
- Corticothérapie systémique concomitante supérieure à la dose physiologique (>7,5 mg/jour de prednisone).
- Toute forme d'immunodéficience primaire ou secondaire active.
- Antécédents de malignité, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de la thyroïde (sauf anaplasique) ou tout cancer dont le patient n'a pas eu de maladie depuis 2 ans.
- Sujets ayant reçu un traitement oncolytique antérieur ou un traitement antérieur avec un agoniste du TLR, y compris des agents topiques. Les sujets qui ont reçu des vaccins expérimentaux ou d'autres thérapies immunitaires doivent être discutés avec le moniteur médical ou le chercheur principal (PI) pour confirmer leur éligibilité.
- Infections systémiques actives nécessitant des antibiotiques intraveineux.
- Traitement systémique antérieur, radiothérapie ou chirurgie dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude. La radiothérapie palliative à un champ limité ou la cryoablation palliative est autorisée après consultation avec l'investigateur principal, à tout moment pendant la participation à l'étude, y compris le dépistage.
- Patientes enceintes ou allaitantes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: rAd.CD40L + Pembrolizumab
La phase d'augmentation de la dose comprendra l'augmentation de la dose de rAd.CD40L et l'augmentation du nombre de sites/lésions injectés. Une fois que les patients tolèrent le niveau de dose 1 (1 site d'injection et 1x1011vp-MTD) dans la cohorte d'escalade de dose, la cohorte d'expansion s'ouvrira avec le même nombre maximal de sites d'injection à la dose maximale tolérée de la cohorte d'escalade de dose. Tous les participants reçoivent la même dose de Pembrolizumab dans les deux phases. |
Dose initiale de la phase d'escalade de dose : 5 x 10 ^ 10 vp par tumeur sous forme d'injection directe dans 1 à 3 tumeurs toutes les 3 semaines. Mêmes tumeurs injectées pour chacune des 4 injections aux semaines 0, 3, 6 et 9. Si la dose est bien tolérée, le rAd.CD40L passe à 1x10^11 vp. Patients inscrits par la suite injectés à la même dose de 1x10 ^ 11 vp. Nombre de sites/tumeurs injectés augmenté à deux sites/lésions si les patients ont >/= 2 lésions injectables, à la même dose d'injection de 1x10^10 jusqu'à trois sites/lésions distincts si les patients ont > 3 lésions injectables. Dose initiale de la phase d'expansion de la dose : DMT à partir de la phase d'escalade de la dose.
Autres noms:
Phases d'escalade et d'expansion de la dose : 2 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (MTD) de rAd.CD40L intratumoral
Délai: 3 semaines
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MTD définie comme la dose avec la plus petite différence absolue entre l'estimation de pi et le vrai pT pour laquelle Prob (pi > pT | données) est inférieur à 5 %.
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3 semaines
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Taux de réponse global (ORR) de rAd.CD40L intratumoral
Délai: 12 semaines
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Réponse tumorale au traitement évaluée à l'aide des critères de réponse immunitaire (irRC), qui est une version modifiée des critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
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12 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (ANTICIPÉ)
Achèvement primaire (ANTICIPÉ)
Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2015-0199
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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