Aumento de dosis y expansión de cohortes del estudio de seguridad y tolerabilidad de rAd.CD40L intratumoral (ISF35) en combinación con pembrolizumab sistémico en pacientes con melanoma metastásico refractario
Estudio de fase I/II de aumento de dosis y expansión de cohortes del estudio de seguridad y tolerabilidad de rAd.CD40L intratumoral (ISF35) en combinación con pembrolizumab sistémico en pacientes con melanoma metastásico refractario
El objetivo de este estudio de investigación clínica es encontrar la dosis más alta tolerada de rAd.CD40L (también llamado ISF35) cuando se administra con pembrolizumab a pacientes con melanoma. Los investigadores también quieren saber si la dosis más alta tolerada de ISF35 y pembrolizumab puede ayudar a controlar la enfermedad.
También se estudiará la seguridad de esta combinación de fármacos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Grupos de estudio:
Si se determina que el participante es elegible para participar en este estudio, se le asignará 1 de 2 niveles de dosis de ISF35 según el momento en que se una a este estudio. Se inscribirán hasta 6 participantes en el primer grupo y hasta 24 participantes en el segundo grupo. El primer grupo de participantes recibirá el nivel de dosis más bajo. Si no se observan efectos secundarios intolerables, todos los demás participantes inscritos en el estudio recibirán la dosis más alta. Si el participante está asignado al primer grupo, no podrá pasar al segundo grupo.
Todos los participantes también recibirán la misma dosis de pembrolizumab.
Administración de Medicamentos del Estudio:
Los participantes recibirán ISF35 como una inyección directamente en 1-3 tumores cada 3 semanas. Las inyecciones se realizarán en la clínica o en la sala de radiología intervencionista. El personal del estudio puede usar la guía de imágenes, como ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética, para ayudar a inyectar el medicamento en el tumor.
Los participantes también recibirán pembrolizumab por vía intravenosa durante aproximadamente 30 minutos cada 3 semanas.
Visitas de estudio:
En la Semana 0 (la primera semana que los participantes reciben tratamiento):
- El participante tendrá un examen físico.
- Se extraerá sangre (alrededor de 4 cucharaditas) para pruebas de rutina y para verificar el sistema inmunológico del participante.
- Al participante se le realizará una biopsia del tumor para comprobar cómo está respondiendo la enfermedad al fármaco del estudio. Para recolectar una biopsia, el área de la piel se adormece con anestesia y se hace un pequeño corte para extirpar todo o parte del tejido afectado. Esta biopsia se realizará dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis.
- Los tumores serán fotografiados y medidos. Para las fotografías, se cubrirán las áreas privadas de los participantes (en la medida de lo posible), y no se tomará una foto de su rostro a menos que tenga tumores en la cara.
En las semanas 1 y 2:
- El participante tendrá un examen físico.
- Se extraerá sangre (alrededor de 1 cucharadita) para las pruebas de rutina.
En las semanas 3, 6 y 9 (± 3 días):
- El participante tendrá un examen físico.
- Se extraerá sangre (alrededor de 4 cucharaditas) para pruebas de rutina y para verificar el sistema inmunológico del participante.
- Solo durante la semana 6, al participante se le realizará una biopsia de 1 de los tumores a los que se les inyectó el fármaco del estudio y 1 de los tumores en los que no se les inyectó para saber si los tumores respondieron al fármaco del estudio. Los investigadores también quieren saber si el participante tiene alguna mutación (cambio) genético que pueda cambiar la forma en que responde al fármaco del estudio. Los tumores también serán fotografiados y medidos.
Duración de los estudios:
El participante puede recibir los medicamentos del estudio hasta por 9 semanas. Se retirará al participante del estudio si la enfermedad empeora, si se presentan efectos secundarios intolerables o si no puede seguir las instrucciones del estudio.
La participación del paciente en el estudio terminará después de aproximadamente 2 años de visitas de seguimiento.
Visita de fin de estudios:
Aproximadamente 3 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio del participante (semana 12) o tan pronto como deje de tomar el fármaco del estudio (si deja de tomar el fármaco del estudio antes de la semana 9):
- El participante tendrá un examen físico.
- Se extraerá sangre (alrededor de 4 cucharaditas) para pruebas de rutina, para comprobar el sistema inmunitario del participante y para saber si el fármaco del estudio ha tenido algún efecto sobre la enfermedad.
- Al participante se le realizará una resonancia magnética, una tomografía computarizada o una tomografía computarizada por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada y se fotografiarán y medirán los tumores.
Hacer un seguimiento
Dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio del participante y luego cada 8 a 12 semanas hasta por 2 años:
- El participante tendrá un examen físico.
- Se extraerá sangre (alrededor de 4 cucharaditas) para pruebas de rutina, para comprobar el sistema inmunitario del participante y para saber si el fármaco del estudio ha tenido algún efecto sobre la enfermedad.
- Al participante se le realizarán resonancias magnéticas, tomografías computarizadas y/o PET/CT para verificar el estado de la enfermedad. Los tumores también serán medidos y fotografiados. El médico del participante decidirá qué tipo de exploraciones se realizarán.
- En la primera visita de seguimiento del participante después de dejar de tomar el fármaco del estudio, se le realizará una biopsia del tumor para comprobar el estado de la enfermedad.
Si el participante elige recibir atención en otro hospital, el personal del estudio lo llamará cada 3 meses hasta 2 años después de su última dosis de los medicamentos del estudio para saber cómo está. Las llamadas deben durar unos 5 minutos.
Este es un estudio de investigación. ISF35 no está aprobado por la FDA ni está disponible comercialmente. Actualmente se utiliza con fines de investigación. Pembrolizumab está aprobado por la FDA y está comercialmente disponible para el tratamiento del melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). El médico del estudio puede explicar cómo están diseñados para funcionar los medicamentos del estudio.
En este estudio se inscribirán hasta 36 participantes. Todos participarán en el MD Anderson.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Aumento de dosis: Pacientes con melanoma metastásico con enfermedad medible en estadio III (lesiones en tránsito) o estadio IVA, IVB o IVC (al menos 2 lesiones/tumores medibles). Se requerirá que los pacientes tengan una lesión más presente que el número que requiere el nivel de dosis actual, ya que se dejará una lesión sin tratar.
- Cohortes de expansión: pacientes con melanoma metastásico con enfermedad medible en estadio III (lesiones en tránsito) o estadio IVA, IVB o IVC al menos dos lesiones/tumores medibles
- Los pacientes que dieron positivo para una mutación de BRAF pueden haber recibido una terapia previa con un inhibidor de BRAF como una línea previa de terapia sistémica. Los pacientes pueden haber recibido hasta 2 líneas previas de terapia con un inhibidor de puntos de control (CPI), que pueden haber incluido pembrolizumab, nivolumab o ipilimumab. Estos agentes se pueden haber administrado como tratamiento de un solo agente, en combinación entre sí o en combinación con otros agentes. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con ipilimumab deben haber recaído después de lograr una respuesta al tratamiento previo con ipilimumab. Esta respuesta puede haberse logrado con ipilimumab administrado como terapia de agente único o en combinación con otro tratamiento. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con pembrolizumab o nivolumab deben tener una progresión de la enfermedad después de al menos 4 dosis de cualquiera de los medicamentos solos o en combinación con otros agentes.
- Edad >/= 18 años
- Estado funcional clínico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 dentro de los 30 días posteriores a la firma del consentimiento informado.
- Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dl.
- Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3
- recuento de glóbulos blancos (WBC) >/=3000/mm3
- ALT y AST séricos <3 del límite superior de lo normal (ULN); <5 ULN si hay compromiso hepático secundario al tumor
- Creatinina sérica </= 2,0 mg/dl
- Seronegativo para anticuerpos del VIH
- Los pacientes con una prueba de embarazo negativa (orina o suero) deben documentarse dentro de los 14 días posteriores a la detección de mujeres en edad fértil (WOCBP). Una WOCBP que no se haya sometido a una histerectomía o que no haya sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que no haya tenido menstruación en ningún momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
- A menos que sea estéril quirúrgicamente mediante ligadura de trompas bilateral o vasectomía de la(s) pareja(s), la paciente acepta continuar usando un método anticonceptivo de barrera durante todo el estudio, como: condón, diafragma, dispositivo intrauterino (DIU) hormonal, o esponja más espermicida. La abstinencia es una forma aceptable de control de la natalidad.
Criterio de exclusión:
- Los pacientes que hayan recibido previamente una terapia anti grupo de designación antígeno 40 (CD40) (agonista) antes de interferón adyuvante (IFN-α), se permite si la última dosis se recibió al menos 6 meses después de la inscripción en el protocolo.
- Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia modificadora de la enfermedad.
- Terapia de esteroides sistémicos concurrente superior a la dosis fisiológica (>7,5 mg/día de prednisona).
- Cualquier forma de inmunodeficiencia activa primaria o secundaria.
- Neoplasia maligna previa, excepto lo siguiente: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de tiroides (excepto anaplásico) o cualquier cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante 2 años.
- Sujetos que hayan recibido tratamiento oncolítico previo o tratamiento previo con un agonista de TLR, incluidos agentes tópicos. Los sujetos que hayan recibido vacunas experimentales u otras terapias inmunitarias deben discutirse con el monitor médico o el investigador principal (PI) para confirmar la elegibilidad.
- Infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos intravenosos.
- Terapia sistémica previa, radioterapia o cirugía dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite la radioterapia paliativa a un campo limitado o la crioablación paliativa después de consultar con el investigador principal, en cualquier momento durante la participación en el estudio, incluida la selección.
- Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: rAd.CD40L + pembrolizumab
La fase de aumento de la dosis incluirá el aumento de la dosis de rAd.CD40L y el aumento del número de sitios inyectados/lesiones. Una vez que los pacientes toleran el nivel de dosis 1 (1 sitio de inyección y 1x1011vp-MTD) en la cohorte de aumento de dosis, la cohorte de expansión se abrirá con el mismo número máximo de sitios de inyección a la dosis máxima tolerada de la cohorte de aumento de dosis. Todos los participantes reciben la misma dosis de pembrolizumab en ambas fases. |
Fase de aumento de dosis Dosis inicial: 5x10^10 vp por tumor como una inyección directamente en 1-3 tumores cada 3 semanas. Se inyectaron los mismos tumores para cada una de las 4 inyecciones en las semanas 0, 3, 6 y 9. Si la dosis se toleró bien, el rAd.CD40L aumentó a 1x10^11 vp. Posteriormente inscribió a los pacientes inyectados a la misma dosis de 1x10^11 vp. El número de sitios inyectados/tumores aumentó a dos sitios/lesiones si los pacientes tienen >/= 2 lesiones inyectables, con la misma dosis de inyección de 1x10^10 hasta tres sitios/lesiones separados si los pacientes tienen > 3 lesiones inyectables. Dosis inicial de la fase de expansión de dosis: MTD de la fase de aumento de dosis.
Otros nombres:
Fases de escalada y expansión de dosis: 2 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD) de rAd.CD40L intratumoral
Periodo de tiempo: 3 semanas
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MTD definida como la dosis con la diferencia absoluta más pequeña entre la estimación de pi y el verdadero pT para el cual Prob (pi > pT | datos) es inferior al 5%.
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3 semanas
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Tasa de respuesta global (ORR) de rAd.CD40L intratumoral
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La respuesta tumoral a la terapia se evaluó mediante los criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC), que es una versión modificada de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
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Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ANTICIPADO)
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2015-0199
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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