Dosiseskalation und Kohortenerweiterung der Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von intratumoralem rAd.CD40L (ISF35) in Kombination mit systemischem Pembrolizumab bei Patienten mit refraktärem metastasiertem Melanom
Phase-I/II-Dosiseskalation und Kohortenerweiterung der Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von intratumoralem rAd.CD40L (ISF35) in Kombination mit systemischem Pembrolizumab bei Patienten mit refraktärem metastasiertem Melanom
Das Ziel dieser klinischen Forschungsstudie ist es, die höchste tolerierte Dosis von rAd.CD40L (auch ISF35 genannt) zu finden, wenn es zusammen mit Pembrolizumab an Patienten mit Melanom verabreicht wird. Die Forscher wollen auch erfahren, ob die höchste tolerierte Dosis von ISF35 und Pembrolizumab helfen kann, die Krankheit zu kontrollieren.
Die Sicherheit dieser Arzneimittelkombination wird ebenfalls untersucht.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studiengruppen:
Wenn sich herausstellt, dass der Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist, wird er basierend auf dem Zeitpunkt, zu dem er an dieser Studie teilnimmt, 1 von 2 Dosisstufen von ISF35 zugewiesen. Bis zu 6 Teilnehmer werden in die erste Gruppe eingeschrieben und bis zu 24 Teilnehmer werden in die zweite Gruppe eingeschrieben. Die erste Teilnehmergruppe erhält die niedrigste Dosisstufe. Wenn keine unerträglichen Nebenwirkungen beobachtet werden, erhalten alle anderen Studienteilnehmer die höchste Dosis. Wenn der Teilnehmer der ersten Gruppe zugewiesen wird, kann er nicht in die zweite Gruppe aufsteigen.
Alle Teilnehmer erhalten außerdem die gleiche Dosis Pembrolizumab.
Verabreichung des Studienmedikaments:
Die Teilnehmer erhalten ISF35 alle 3 Wochen als Injektion direkt in 1-3 Tumore. Die Injektionen werden in der Klinik oder in der interventionellen Radiologie durchgeführt. Das Studienpersonal kann Bildführung wie Ultraschall, CT und/oder MRT verwenden, um die Injektion des Medikaments in den Tumor zu unterstützen.
Die Teilnehmer erhalten außerdem alle 3 Wochen Pembrolizumab per Vene über etwa 30 Minuten.
Studienbesuche:
In Woche 0 (die Teilnehmer der ersten Woche erhalten eine Behandlung):
- Der Teilnehmer wird einer körperlichen Untersuchung unterzogen.
- Blut (ca. 4 Teelöffel) wird für Routinetests und zur Überprüfung des Immunsystems des Teilnehmers entnommen.
- Der Teilnehmer erhält eine Tumorbiopsie, um zu überprüfen, wie die Krankheit auf das Studienmedikament anspricht. Um eine Biopsie zu entnehmen, wird der Hautbereich mit einem Anästhetikum betäubt und ein kleiner Schnitt gemacht, um das gesamte oder einen Teil des betroffenen Gewebes zu entfernen. Diese Biopsie wird innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis durchgeführt.
- Die Tumore werden fotografiert und vermessen. Für die Fotos werden die Intimbereiche der Teilnehmer (so weit wie möglich) abgedeckt, und es wird kein Bild ihres Gesichts gemacht, es sei denn, es gibt Tumore im Gesicht.
In Woche 1 und 2:
- Der Teilnehmer wird einer körperlichen Untersuchung unterzogen.
- Für Routineuntersuchungen wird Blut (ca. 1 Teelöffel) abgenommen.
In den Wochen 3, 6 und 9 (± 3 Tage):
- Der Teilnehmer wird einer körperlichen Untersuchung unterzogen.
- Blut (ca. 4 Teelöffel) wird für Routinetests und zur Überprüfung des Immunsystems des Teilnehmers entnommen.
- Nur in Woche 6 erhält der Teilnehmer eine Biopsie von 1 der Tumore, denen das Studienmedikament injiziert wurde, und 1 der Tumore, in die er keine Injektion erhalten hat, um zu erfahren, ob die Tumoren auf das Studienmedikament angesprochen haben. Die Forscher möchten auch erfahren, ob der Teilnehmer genetische Mutationen (Veränderungen) aufweist, die seine Reaktion auf das Studienmedikament verändern könnten. Die Tumore werden auch fotografiert und vermessen.
Dauer des Studiums:
Der Teilnehmer kann die Studienmedikamente bis zu 9 Wochen lang erhalten. Der Teilnehmer wird aus der Studie genommen, wenn sich die Krankheit verschlimmert, wenn unerträgliche Nebenwirkungen auftreten oder wenn er die Studienanweisungen nicht befolgen kann.
Die Teilnahme des Patienten an der Studie endet nach etwa 2 Jahren Nachsorgeuntersuchungen.
Besuch am Ende des Studiums:
Ungefähr 3 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Woche 12) oder sobald sie die Einnahme des Studienmedikaments beenden (wenn sie die Einnahme des Studienmedikaments vor Woche 9 beenden):
- Der Teilnehmer wird einer körperlichen Untersuchung unterzogen.
- Blut (ca. 4 Teelöffel) wird für Routinetests abgenommen, um das Immunsystem des Teilnehmers zu überprüfen und um herauszufinden, ob das Studienmedikament eine Wirkung auf die Krankheit hatte.
- Der Teilnehmer wird einer MRT-, CT- oder Positronen-Emissions-Computertomographie (PET)/CT-Untersuchung unterzogen und die Tumore werden fotografiert und vermessen.
Nachverfolgen
Innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation durch den Teilnehmer und danach alle 8-12 Wochen für bis zu 2 Jahre:
- Der Teilnehmer wird einer körperlichen Untersuchung unterzogen.
- Blut (ca. 4 Teelöffel) wird für Routinetests abgenommen, um das Immunsystem des Teilnehmers zu überprüfen und um herauszufinden, ob das Studienmedikament eine Wirkung auf die Krankheit hatte.
- Der Teilnehmer erhält MRT-, CT- und/oder PET/CT-Scans, um den Status der Krankheit zu überprüfen. Die Tumore werden auch vermessen und fotografiert. Der Arzt des Teilnehmers entscheidet, welche Art von Scans durchgeführt werden.
- Beim ersten Nachsorgebesuch des Teilnehmers nach Beendigung der Einnahme des Studienmedikaments wird eine Tumorbiopsie durchgeführt, um den Status der Krankheit zu überprüfen.
Wenn sich der Teilnehmer für die Behandlung in einem anderen Krankenhaus entscheidet, wird ihn das Studienpersonal bis zu 2 Jahre nach der letzten Dosis der Studienmedikamente alle 3 Monate anrufen, um zu erfahren, wie es ihm geht. Die Anrufe sollten etwa 5 Minuten dauern.
Dies ist eine Untersuchungsstudie. ISF35 ist nicht von der FDA zugelassen oder im Handel erhältlich. Es wird derzeit für Forschungszwecke genutzt. Pembrolizumab ist von der FDA zugelassen und für die Behandlung von Melanomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Handel erhältlich. Der Studienarzt kann erklären, wie die Studienmedikamente wirken sollen.
Bis zu 36 Teilnehmer werden in diese Studie aufgenommen. Alle werden bei MD Anderson teilnehmen.
Studientyp
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Dosiseskalation: Patienten mit metastasiertem Melanom mit messbarer Erkrankung im Stadium III (in Transit Läsionen) oder im Stadium IVA, IVB oder IVC (mindestens 2 messbare Läsionen/Tumoren. Bei den Patienten muss eine Läsion mehr vorhanden sein, als für die aktuelle Dosisstufe erforderlich ist, da eine Läsion unbehandelt bleibt.
- Erweiterungskohorten: Patienten mit metastasiertem Melanom mit messbarer Erkrankung im Stadium III (in Transit Läsionen) oder im Stadium IVA, IVB oder IVC mit mindestens zwei messbaren Läsionen/Tumoren
- Patienten, die positiv auf eine BRAF-Mutation getestet wurden, haben möglicherweise eine vorherige BRAF-Inhibitor-Therapie als vorherige Linie einer systemischen Therapie erhalten. Patienten können bis zu 2 vorherige Therapielinien mit einem Checkpoint-Inhibitor (CPI) erhalten haben, die Pembrolizumab, Nivolumab oder Ipilimumab enthalten können. Diese Wirkstoffe können als Einzelwirkstoffbehandlung, in Kombination miteinander oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht worden sein. Patienten, die eine Vorbehandlung mit Ipilimumab erhalten haben, müssen einen Rückfall erlitten haben, nachdem sie auf eine Vorbehandlung mit Ipilimumab angesprochen haben. Dieses Ansprechen wurde möglicherweise mit Ipilimumab erzielt, das als Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen Behandlung verabreicht wurde. Patienten, die zuvor mit Pembrolizumab oder Nivolumab behandelt wurden, müssen nach mindestens 4 Dosen eines der beiden Arzneimittel allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eine Krankheitsprogression aufweisen.
- Alter >/= 18 Jahre
- Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 innerhalb von 30 Tagen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
- Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen.
- Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm3
- Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >/= 3000/mm3
- Serum ALT und AST <3 die obere Grenze des Normalwerts (ULN); <5 ULN, wenn eine Leberbeteiligung sekundär zum Tumor vorliegt
- Serumkreatinin </= 2,0 mg/dl
- Seronegativ für HIV-Antikörper
- Patientinnen mit negativem Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) müssen innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening auf gebärfähige Frauen (WOCBP) dokumentiert werden. Ein WOCBP hat sich keiner Hysterektomie unterzogen oder war für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht natürlich postmenopausal (d. h. wer hatte zu keinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
- Sofern nicht chirurgisch durch bilaterale Tubenligatur oder Vasektomie des Partners/der Partner sterilisiert, erklärt sich die Patientin damit einverstanden, während der gesamten Studie weiterhin eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden, wie z. Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung.
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die zuvor eine Anti-Cluster-Antigen-40- (CD40-) (agonistische) Therapie vor einer adjuvanten Interferon (IFN-α)-Therapie erhalten haben, ist zulässig, wenn die letzte Dosis mindestens 6 Monate nach Aufnahme in das Protokoll erhalten wurde.
- Aktive Autoimmunerkrankung, die eine krankheitsmodifizierende Therapie erfordert.
- Gleichzeitige systemische Steroidtherapie mit einer höheren als der physiologischen Dosis (>7,5 mg/Tag Prednison).
- Jede Form von aktiver primärer oder sekundärer Immunschwäche.
- Frühere Malignität mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, Schilddrüsenkrebs (außer Anaplastik) oder jeder Krebs, von dem der Patient seit 2 Jahren krankheitsfrei ist.
- Patienten, die eine vorherige onkolytische Therapie oder eine vorherige Therapie mit einem TLR-Agonisten einschließlich topischer Mittel erhalten haben. Probanden, die experimentelle Impfstoffe oder andere Immuntherapien erhalten haben, sollten mit dem medizinischen Monitor oder dem Hauptprüfarzt (PI) besprochen werden, um die Eignung zu bestätigen.
- Aktive systemische Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern.
- Vorherige systemische Therapie, Strahlentherapie oder Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Palliative Strahlentherapie auf ein begrenztes Feld oder palliative Kryoablation ist nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt jederzeit während der Studienteilnahme einschließlich Screening zulässig.
- Patienten, die schwanger sind oder stillen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: rAd.CD40L + Pembrolizumab
Die Dosiseskalationsphase umfasst eine rAd.CD40L-Dosiseskalation und eine Erhöhung der Anzahl der Injektionsstellen/Läsionen. Sobald die Patienten die Dosisstufe 1 (1 Injektionsstelle und 1 x 1011 vp-MTD) in der Dosiseskalationskohorte tolerieren, wird die Expansionskohorte mit der gleichen maximalen Anzahl von Injektionsstellen mit der maximal tolerierten Dosis aus der Dosiseskalationskohorte eröffnet. Alle Teilnehmer erhalten in beiden Phasen die gleiche Dosierung von Pembrolizumab. |
Dosiseskalationsphase Anfangsdosis: 5x10^10 vp pro Tumor als Injektion direkt in 1-3 Tumore alle 3 Wochen. Dieselben Tumoren, die für jede der 4 Injektionen in Woche 0, 3, 6 und 9 injiziert wurden. Wenn die Dosis gut vertragen wurde, eskalierte der rAd.CD40L auf 1x10^11 vp. Nachfolgend aufgenommene Patienten injizierten dieselbe Dosis von 1x10^11 vp. Anzahl der injizierten Stellen/Tumoren auf zwei Stellen/Läsionen erhöht, wenn Patienten >/=2 injizierbare Läsionen haben, bei derselben Injektionsdosis von 1x10^10 bis zu drei separate Stellen/Läsionen, wenn Patienten > 3 injizierbare Läsionen haben. Anfangsdosis der Dosisexpansionsphase: MTD aus der Dosiseskalationsphase.
Andere Namen:
Dosiseskalations- und Expansionsphase: 2 mg/kg per Vene alle 3 Wochen.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Maximal tolerierte Dosis (MTD) von intratumoralem rAd.CD40L
Zeitfenster: 3 Wochen
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MTD ist definiert als die Dosis mit der kleinsten absoluten Differenz zwischen der Schätzung von pi und dem wahren pT, für die Prob (pi > pT | Daten) weniger als 5 % beträgt.
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3 Wochen
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Gesamtansprechrate (ORR) von intratumoral verabreichtem rAd.CD40L
Zeitfenster: 12 Wochen
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Das Ansprechen des Tumors auf die Therapie wird anhand der immunbezogenen Response-Kriterien (irRC) bewertet, bei denen es sich um eine modifizierte Version der Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) handelt.
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12 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (ERWARTET)
Primärer Abschluss (ERWARTET)
Studienabschluss (ERWARTET)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 2015-0199
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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