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Thérapies en association ou séquentiellement avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique en CCR (ACTIW) (ACTIW)

6 août 2020 mis à jour par: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Thérapies candidates en association ou séquentiellement avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique en CCR sans obtenir de réponse moléculaire profonde : un essai adaptatif basé sur une conception à perte de goutte

Les patients seront randomisés dans des essais de phase II pour continuer sur le même TKI par rapport à l'une des approches de traitement alternatives. Si un patient n'est pas éligible à l'un des traitements, il (elle) sera randomisé entre les options pour lesquelles il (elle) est éligible.

L'essai débutera avec les options de traitement actuellement disponibles (groupes expérimentaux). De nouvelles options de traitement disponibles peuvent être ouvertes à tout moment par la suite. Les ITK autorisés sont l'imatinib, le nilotinib, le dasatinib, le bosutinib et le ponatinib.

Pour toutes les options, la durée du traitement est d'au moins 12 mois et sera poursuivie en l'absence d'événements indésirables après décision de l'investigateur. Chaque option thérapeutique sera détaillée en termes de modalités d'association, de dose, d'adaptation de dose, de mises en garde spécifiques, de critères spécifiques d'exclusion et d'inclusion. La décision d'introduire une nouvelle option dépendra du rythme général de recrutement et de l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité potentielles du nouveau traitement, et sera mise en œuvre après examen scientifique par un amendement au protocole.

Objectif principal:

A. Pour sélectionner des molécules en combinaison ou séquentiellement avec l'imatinib, le nilotinib, le dasatinib, le bosutinib ou le ponatinib potentiellement capables de produire une augmentation de 25 % de l'incidence cumulée de MR4.5 par rapport au contrôle.

Objectifs secondaires :

A. Pour déterminer la sécurité des thérapies sélectionnées

B. Pour déterminer le taux de MR4 à 12, 24, 36, 48 mois dans les bras expérimental et contrôle

C. Pour déterminer les taux de RM4.5 à 24, 36, 48 mois dans les bras expérimental et contrôle

D. Déterminer le taux de transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 12, 24, 36, 48 mois dans les bras expérimental et contrôle

E. Pour estimer la rémission sans traitement (TFR) chez les patients éligibles pour les études d'arrêt

F. Étudier la relation entre l'activité biologique et l'efficacité clinique des thérapies sélectionnées

G. Évaluer les effets des traitements sur le nombre et la clonogénicité des cellules souches de la LMC et d'autres marqueurs biologiques d'intérêt

H. Pour estimer la durée de la réponse, la survie sans progression, la survie sans événement et la survie globale.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les patients seront randomisés pour continuer le TKI (même dose quotidienne) par rapport à l'une des nouvelles approches thérapeutiques alternatives. Si un patient n'est pas éligible à l'un des traitements, il peut être randomisé pour les options auxquelles il est éligible. Toutes les options de traitement peuvent être ouvertes à tout moment. Les investigateurs doivent spécifier avant la randomisation pour quelle option de traitement ils souhaitent que leur patient soit inclus et randomisé.

Perspectives De nouvelles options de traitement seront introduites au fil du temps. La décision d'introduire une nouvelle option dépendra du rythme général de recrutement et de l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité potentielles du nouveau traitement dans cette population de patients, et sera mise en œuvre après examen scientifique par un amendement au protocole.

Les bras de traitement disponibles sont :

  1. TKI seul même dose quotidienne (bras contrôle)
  2. TKI en association avec la pioglitazone
  3. TKI en association avec Avelumab (anticorps anti-PD-L1)

Les bras de traitement prévus pour le futur pourraient être :

  1. ITK en association avec l'interféron pégylé
  2. TKI en combinaison avec du trioxyde d'arsenic
  3. TKI en association avec Homoharringtonine

Plan protocole :

  1. Bras de contrôle (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib ou ponatinib) :

    Dose quotidienne et calendrier identiques à la dose quotidienne et au calendrier administrés au cours des 3 derniers mois

  2. Bras pioglitazone

    • TKI : Dose journalière et schéma identique à la posologie et schéma quotidien administrés au cours des 3 derniers mois

    • PIOGLITAZONE (Actos®) :

      30 mg par jour pendant 12 mois. La dose sera augmentée à 45 mg par jour après 2 mois en l'absence d'EI de grade > 1.

    • Après 12 mois :

    Continuer TKI à la même dose quotidienne et ARRÊTER la pioglitazone.

  3. Bras AVELUMAB

    • TKI : Dose journalière et schéma identique à la posologie et schéma quotidien administrés au cours des 3 derniers mois
    • AVELUMAB : 10 mg/kg toutes les 2 semaines, pour un maximum de 8 perfusions IV sur une période de 4 mois. (Si MR4.5 est atteint au cours des 3 premiers mois, les 7e et 8e perfusions seront omises)
    • Après 12 mois : Continuer TKI à la même dose quotidienne.

  4. Autre bras expérimental ITK : Dose quotidienne et calendrier identiques à la dose quotidienne et au calendrier administrés au cours des 3 derniers mois

    • Trioxyde d'arsenic : à déterminer après modification
    • Interféron pégylé : à déterminer après amendement
    • Homoharringtonine : à déterminer après amendement
    • Médicament X
    • Médicament Y

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

100

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Angers, France
        • Recrutement
        • Martine GARDEMBAS
        • Contact:
      • Annecy, France
      • Bobigny, France
      • Bordeaux, France
      • Caen, France
        • Pas encore de recrutement
        • CHU côte de Nacre
        • Contact:
      • Clermont-Ferrand, France
      • Créteil, France
        • Recrutement
        • CH Henri Mondor
        • Contact:
          • ROY Lydia
      • Le Chesnay, France
      • Lille, France
        • Recrutement
        • CHU Lille
        • Contact:
          • COITEUX Valérie
      • Limoges, France
        • Pas encore de recrutement
        • CHU de Limoges
        • Contact:
      • Lyon, France
      • Marseille, France
        • Recrutement
        • Institut P Calmette
        • Contact:
          • CHARBONNIER Aude
      • Nantes, France
      • Nice, France
        • Pas encore de recrutement
        • Hôpital l'Archet
        • Contact:
      • Nimes, France
      • Orléans, France
        • Recrutement
        • Hopital La Source
        • Contact:
          • BENBRAHIM Omar
      • Paris, France
        • Recrutement
        • Delphine REA _St louis
        • Contact:
      • Paris, France
        • Recrutement
        • Simona LAPUSAN_St Antoine
        • Contact:
      • Poitiers, France
      • Rennes, France
        • Recrutement
        • CHU de Rennes - Pontchaillou
        • Contact:
          • ESCOFFRE-BARBE Martine
      • Saint-Cloud, France
        • Pas encore de recrutement
        • Hopital René Huguenin
        • Contact:
      • Toulouse, France
        • Pas encore de recrutement
        • Institut Universitaire contre le Cancer
        • Contact:
      • Tours, France
        • Pas encore de recrutement
        • CHU Tours
        • Contact:
          • DARTIGEAS Caroline

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion communs :

  1. Patient âgé de 18 ans ou plus
  2. Consentement éclairé signé
  3. Patient atteint de LMC en phase chronique avec chromosome Philadelphie positif et positivité du transcrit M BCR-ABL1 au moment du diagnostic
  4. Traitement par imatinib, nilotinib, dasatinib ou bosutinib pendant plus de 2 ans au total
  5. Aucun changement entre les inhibiteurs de la tyrosine kinase au cours des 3 derniers mois
  6. Aucune modification de dose au cours des 3 derniers mois
  7. Réponse cytogénétique complète ou BCR-ABL1IS ≤ 1%
  8. BCR-ABL1 détectable avec BCR-ABL1IS > 0,0032 % (inférieur à MR4.5)
  9. Classe ECOG 0 à 2
  10. ASAT et ALAT ≤ 2,5 N
  11. Bilirubine dans le sérum ≤ 2,5 N
  12. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate

Ces critères d'inclusion spécifiques s'appliqueront pour le bras Avelumab en plus des critères communs.

  1. Hématologique :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L,
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL. (peut avoir été transfusé).

  2. Hépatique:

    un. Niveau de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la plage normale (LSN).

  3. Rénal : Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale)
  4. Test de grossesse : test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage pour les femmes en âge de procréer.
  5. Contraception : Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière administration du traitement par Avélumab si le risque de conception existe.

Critères d'exclusion communs :

  1. Femmes enceintes ou allaitantes,
  2. Participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude,
  3. Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques (autologue ou allogénique)

  4. Maladie cardiovasculaire:

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de stade II à IV, telle que déterminée par le système de classification de l'insuffisance cardiaque de la New York Heart Association (NYHA).
    • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
    • Arythmie cardiaque symptomatique nécessitant un traitement
  5. Rétention d'eau de grade III ou IV
  6. Mutation connue du domaine kinase BCR-ABL
  7. Patient atteint de LMC non en phase chronique au moment du diagnostic
  8. Les personnes atteintes d'une tumeur maligne active
  9. séropositivité connue

Ces critères d'exclusion spécifiques s'appliqueront pour le bras pioglitazone en plus des critères communs.

  1. Ostéoporose connue avec traitement curatif (le traitement prophylactique n'est pas un critère d'exclusion)
  2. Patient nécessitant un médicament anti-diabétique

Ces critères d'exclusion spécifiques s'appliqueront pour le bras Avelumab en plus des critères communs :

  1. IMMUNOSUPPRESSEURS : Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

    1. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire);
    2. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
  2. MALADIE AUTO-IMMUNE : Maladie auto-immune active qui peut s'aggraver lors de la réception d'un agent immuno-stimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
  3. TRANSPLANTATION D'ORGANE : Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
  4. INFECTIONS : Infection active nécessitant un traitement systémique.
  5. VIH/SIDA : Antécédents connus de tests positifs pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
  6. HÉPATITE : Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
  7. VACCINATION : La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'Avelumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés
  8. HYPERSENSIBILITÉ AU MÉDICAMENT À L'ÉTUDE : Hypersensibilité grave antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité grave connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
  9. MALADIE CARDIOVASCULAIRE : maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ New York Heart Association Classe de classification II), ou arythmie cardiaque grave nécessitant une médication.
  10. AUTRES TOXICITÉS PERSISTANTES : Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
  11. Autres affections médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les affections psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras expérimental_ACTOS

TKI : Dose journalière et schéma identique à la posologie et schéma quotidien administrés au cours des 3 derniers mois

PIOGLITAZONE (Actos®) :

30 mg par jour pendant 12 mois. La dose sera augmentée à 45 mg par jour après 2 mois en l'absence d'EI de grade > 1.
Médicament: Pioglitazone
PIOGLITAZONE (Actos®) : 30 mg par jour pendant 12 mois. La dose sera augmentée à 45 mg par jour après 2 mois en l'absence d'EI de grade > 1.
Aucune intervention: Bras contrôlé
TKI : Dose journalière et schéma identique à la posologie et schéma quotidien administrés au cours des 3 derniers mois
Expérimental: Bras expérimental_AVELUMAB
ITK : Dose journalière et schéma identiques à la posologie et schéma quotidiens administrés au cours des 3 derniers mois AVELUMAB : 10mg/kg toutes les 2 semaines, pour un maximum de 8 perfusions IV sur une période de 4 mois.(Si MR4.5 est atteint au cours des 3 premiers mois, les 7e et 8e perfusions seront omises)
Médicament: Avélumab
10 mg/kg toutes les 2 semaines, pour un maximum de 8 perfusions IV sur une période de 4 mois. (Si MR4.5 est atteint au cours des 3 premiers mois, les 7e et 8e perfusions seront omises)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence cumulée de patients obtenant une réponse moléculaire profonde
Délai: 12 mois
L'incidence cumulée des patients obtenant une réponse moléculaire profonde définie par MR4,5 ou plus profond (BCR-ABLIS ≤ 0,0032 %) à 12 mois
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables
Délai: 12 mois
Événements indésirables
12 mois
Le taux cumulé de patients atteignant une MR4,5 à 24 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 24mois
Le taux cumulé de patients atteignant une MR4,5 à 24 mois dans les bras expérimental et contrôle
24mois
Le taux cumulé de patients atteignant une MR4,5 à 36 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 36 mois
Le taux cumulé de patients atteignant une MR4,5 à 36 mois dans les bras expérimental et contrôle
36 mois
Le taux cumulé de patients atteignant une MR4,5 à 48 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 48 mois
Le taux cumulé de patients atteignant une MR4,5 à 48 mois dans les bras expérimental et contrôle
48 mois
Le taux cumulé de patients atteignant MR4 à 12 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 12 mois
Le taux cumulé de patients atteignant MR4 à 12 mois dans les bras expérimental et contrôle
12 mois
Le taux cumulé de patients atteignant MR4 à 24 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 24mois
Le taux cumulé de patients atteignant MR4 à 24 mois dans les bras expérimental et contrôle
24mois
Le taux cumulé de patients atteignant MR4 à 36 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 36 mois
Le taux cumulé de patients atteignant MR4 à 36 mois dans les bras expérimental et contrôle
36 mois
Le taux cumulé de patients atteignant MR4 à 48 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 48 mois
Le taux cumulé de patients atteignant MR4 à 48 mois dans les bras expérimental et contrôle
48 mois
Le taux cumulé de patients avec transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 12 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 12 mois
Le taux cumulé de patients avec transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 12 mois dans les bras expérimental et contrôle
12 mois
Le taux cumulé de patients avec transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 24 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 24mois
Le taux cumulé de patients avec transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 24 mois dans les bras expérimental et contrôle
24mois
Le taux cumulé de patients avec transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 36 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 36 mois
Le taux cumulé de patients avec transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 36 mois dans les bras expérimental et contrôle
36 mois
Le taux cumulé de patients avec transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 48 mois dans les bras expérimental et contrôle
Délai: 48 mois
Le taux cumulé de patients avec transcrit BCR-ABL1 indétectable (sensibilité 40000 copies ABL) à 48 mois dans les bras expérimental et contrôle
48 mois
Le taux de patients en rémission sans traitement au cours du suivi
Délai: 48 mois
Le taux de patients en rémission sans traitement au cours du suivi
48 mois
Quantification de CML- et normal-CFU dans la moelle osseuse par dosages clonogéniques et RTQ-PCR
Délai: 12 mois
12 mois
Survie
Délai: 48 mois
Survie
48 mois
durée de la réponse
Délai: 48 mois
durée de la réponse
48 mois
survie sans événement
Délai: 48 mois
survie sans événement
48 mois
survie sans progression
Délai: 48 mois
survie sans progression
48 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Versailles Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Philippe Rousselot, CH Versailles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 juillet 2016

Achèvement primaire (Anticipé)

1 novembre 2022

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 juin 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 mars 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 mai 2016

Première publication (Estimation)

10 mai 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 août 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 août 2020

Dernière vérification

1 août 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P13/12_ACTIW

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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