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在 CCR (ACTIW) 慢性期慢性粒细胞白血病患者中与酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 联合或序贯治疗 (ACTIW)

2020年8月6日 更新者：Philippe ROUSSELOT、Versailles Hospital

联合或序贯使用酪氨酸激酶抑制剂治疗 CCR 慢性期慢性粒细胞白血病患者的候选疗法未实现深度分子反应：基于滴落设计的适应性试验

患者将在 II 期试验中随机分组，继续接受相同的 TKI 与一种替代治疗方法。 如果患者不符合其中一种治疗的条件，他（她）将随机选择他（她）符合条件的选项。

该试验将从当前可用的治疗方案（实验组）开始。 新的可用治疗选项可能会在以后随时开放。 获批的 TKI 有伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼。

对于所有选项，治疗持续时间至少为 12 个月，并且将在研究者决定后在没有不良事件的情况下继续治疗。 每种治疗方案都将在组合方式、剂量、剂量调整、特定警告、特定排除和纳入标准方面进行详细说明。 引入新方案的决定将取决于招募的总体速度以及对新治疗的潜在疗效和安全性的评估，并将在通过方案修正案进行科学审查后实施。

主要目标：

A. 选择分子与伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼或普纳替尼组合或顺序使用，与对照相比，可能能够使 MR4.5 的累积发生率增加 25%。

次要目标：

A. 确定所选疗法的安全性

B. 确定实验组和对照组在 12、24、36、48 个月时的 MR4 率

C. 确定实验组和对照组在 24、36、48 个月时的 MR4.5 率

D. 确定实验组和对照组在 12、24、36、48 个月时检测不到 BCR-ABL1 转录本（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的比率

E. 估计符合停药研究条件的患者的无治疗缓解 (TFR)

F. 研究所选疗法的生物活性与临床疗效之间的关系

G. 评估治疗对 CML 干细胞和其他感兴趣的生物标志物的数量和克隆形成的影响

H. 估计反应持续时间、无进展生存期、无事件生存期和总生存期。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

患者将被随机分配以继续接受 TKI（相同的每日剂量）与一种替代的新型治疗方法。 如果患者不符合其中一种治疗的条件，则可以随机选择他符合条件的选项。 所有治疗方案都可能随时开放。 研究人员必须在随机化之前指定他们希望将患者纳入并随机化的治疗方案。

观点 随着时间的推移，将引入新的治疗方案。 引入新方案的决定将取决于招募的总体速度以及对该患者人群的新疗法的潜在疗效和安全性的评估，并将在通过方案修正案进行科学审查后实施。

可用的治疗臂是：

  1. 单独使用相同日剂量的 TKI（对照组）
  2. TKI 联合吡格列酮
  3. TKI 联合 Avelumab（抗 PD-L1 抗体）

未来计划的治疗武器可能是：

  1. TKI 联合聚乙二醇干扰素
  2. TKI 联合三氧化二砷
  3. TKI 联合高三尖杉酯碱

协议计划：

  1. 对照组（伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼或普纳替尼）：

    每日剂量和时间表与过去 3 个月内给药的每日剂量和时间表相同

  2. 吡格列酮臂

    • TKI ：每日剂量和时间表与过去 3 个月内给药的每日剂量和时间表相同

    • 吡格列酮（Actos®）：

      每天 30 毫克，持续 12 个月。 在没有>1 级相关 AE 的情况下，2 个月后剂量将增加至每天 45 mg。

    • 12 个月后：

    以相同的每日剂量继续 TKI 并停用吡格列酮。

  3. AVELUMAB 手臂

    • TKI ：每日剂量和时间表与过去 3 个月内给药的每日剂量和时间表相同
    • AVELUMAB：每 2 周 10mg/kg，在 4 个月的时间内最多进行 8 次静脉输注。 （如果前 3 个月达到 MR4.5，则第 7 次和第 8 次输注将被省略）
    • 12 个月后：继续以相同的日剂量服用 TKI。

  4. 其他实验组 TKI：日剂量和时间表与过去 3 个月内给药的日剂量和时间表相同

    • 三氧化二砷：待修正后测定
    • 聚乙二醇干扰素：待修正后确定
    • 高三尖杉酯碱：待修正后确定
    • 药物 X
    • 药物Y

研究类型

介入性

注册 (预期的)

100

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 法国
      • Angers、法国
      • Annecy、法国
      • Bobigny、法国
      • Bordeaux、法国
      • Caen、法国
        • 尚未招聘
        • CHU côte de Nacre
        • 接触：
      • Clermont-Ferrand、法国
      • Créteil、法国
        • 招聘中
        • CH Henri Mondor
        • 接触：
          • ROY Lydia
      • Le Chesnay、法国
      • Lille、法国
        • 招聘中
        • CHU Lille
        • 接触：
          • COITEUX Valérie
      • Limoges、法国
      • Lyon、法国
      • Marseille、法国
        • 招聘中
        • Institut P Calmette
        • 接触：
          • CHARBONNIER Aude
      • Nantes、法国
      • Nice、法国
        • 尚未招聘
        • Hôpital l'Archet
        • 接触：
      • Nimes、法国
      • Orléans、法国
        • 招聘中
        • Hôpital La Source
        • 接触：
          • BENBRAHIM Omar
      • Paris、法国
        • 招聘中
        • Delphine REA _St louis
        • 接触：
      • Paris、法国
      • Poitiers、法国
      • Rennes、法国
        • 招聘中
        • CHU de Rennes - Pontchaillou
        • 接触：
          • ESCOFFRE-BARBE Martine
      • Saint-Cloud、法国
        • 尚未招聘
        • Hôpital René Huguenin
        • 接触：
      • Toulouse、法国
      • Tours、法国
        • 尚未招聘
        • Chu Tours
        • 接触：
          • DARTIGEAS Caroline

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

常见的纳入标准：

  1. 18岁或以上的患者
  2. 签署知情同意书
  3. 诊断时费城染色体阳性慢性期 CML 和 M BCR-ABL1 转录物阳性的患者
  4. 使用伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼或博舒替尼治疗超过 2 年
  5. 最近 3 个月内没有更换酪氨酸激酶抑制剂
  6. 最近 3 个月内没有剂量调整
  7. 完全细胞遗传学反应或 BCR-ABL1IS ≤ 1%
  8. 可检测 BCR-ABL1，BCR-ABL1IS > 0.0032%（小于 MR4.5）
  9. ECOG 0 至 2 级
  10. ASAT 和 ALAT ≤ 2.5 N
  11. 血清胆红素 ≤ 2.5 N
  12. 具有生育潜力的男性和女性必须使用适当的避孕方法

除了通用标准外，这些特定的纳入标准将适用于 Avelumab 组。

  1. 血液学：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L，
    2. 血小板计数≥100×109/L，
    3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL。 （可能已经输血）。

  2. 肝脏：

    A。总胆红素水平 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 范围。

  3. 肾脏：根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）估算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
  4. 妊娠试验：筛查有生育能力的妇女时血清或尿液妊娠试验呈阴性。
  5. 避孕：在整个研究期间和如果存在受孕风险，在最后一次 Avelumab 治疗给药后至少 30 天，对男性和女性受试者进行高效避孕。

常见排除标准：

  1. 孕妇或哺乳期妇女，
  2. 在研究登记前 30 天内参加过任何研究药物的另一项临床试验，
  3. 造血干细胞移植史（自体或同种异体）

  4. 心血管疾病：

    • 由纽约心脏协会 (NYHA) 心力衰竭分类系统确定的 II 至 IV 期充血性心力衰竭 (CHF)。
    • 过去 6 个月内发生过心肌梗塞
    • 需要治疗的症状性心律失常
  5. III 级或 IV 级液体潴留
  6. 已知的 BCR-ABL 激酶结构域突变
  7. CML 患者在诊断时未处于慢性期
  8. 患有活动性恶性肿瘤的个体
  9. 已知的 HIV 阳性

除通用标准外，这些特定排除标准将适用于吡格列酮组。

  1. 已知有治愈性骨质疏松症（预防性治疗不是排除标准）
  2. 需要抗糖尿病药物的患者

除了通用标准外，这些特定排除标准将适用于 Avelumab 组：

  1. 免疫抑制剂：目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外：

    1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）；
    2. 生理剂量≤ 10 毫克/天的泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇；
    3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
  2. 自身免疫性疾病：接受免疫刺激剂后可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
  3. 器官移植：之前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
  4. 感染：需要全身治疗的活动性感染。
  5. HIV/AIDS：已知的 HIV 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
  6. 肝炎：筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 呈阳性）
  7. 疫苗接种：在 Avelumab 首次给药后 4 周内以及在试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外
  8. 对研究药物的超敏反应：已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v4.03 ≥ 3 级）
  9. 心血管疾病：临床显着（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 类），或需要药物治疗的严重心律失常。
  10. 其他持久性毒性：与先前治疗相关的持久性毒性（NCI CTCAE v. 4.03 等级 > 1）；但是，根据研究者的判断，脱发、≤2级的感觉神经病变或其他≤2级的不构成安全风险的是可接受的。
  11. 其他严重的急性或慢性疾病，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：实验臂_ACTOS

TKI ：每日剂量和时间表与过去 3 个月内给药的每日剂量和时间表相同

吡格列酮（Actos®）：

每天 30 毫克，持续 12 个月。 在没有>1 级相关 AE 的情况下，2 个月后剂量将增加至每天 45 mg。
药品：吡格列酮
吡格列酮 (Actos®)：每天 30 毫克，持续 12 个月。 在没有>1 级相关 AE 的情况下，2 个月后剂量将增加至每天 45 mg。
无干预：控制臂
TKI ：每日剂量和时间表与过去 3 个月内给药的每日剂量和时间表相同
实验性的：实验臂_AVELUMAB
TKI ：每日剂量和时间表与过去 3 个月内给药的每日剂量和时间表相同 AVELUMAB：每 2 周 10mg/kg，在 4 个月的时间内最多 8 次静脉输注。（如果 MR4.5 在前 3 个月达到，第 7 次和第 8 次输注将被省略）
药品：阿维单抗
每 2 周 10mg/kg，在 4 个月的时间内最多进行 8 次静脉输注。 （如果前 3 个月达到 MR4.5，则第 7 次和第 8 次输注将被省略）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
达到深度分子学反应的患者的累积发生率
大体时间：12个月
到 12 个月达到 MR4.5 或更深定义的深度分子学反应 (BCR-ABLIS ≤ 0.0032 %) 的患者的累积发生率
12个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件
大体时间：12个月
不良事件
12个月
实验组和对照组患者在 24 个月时达到 MR4.5 的累积率
大体时间：24个月
实验组和对照组患者在 24 个月时达到 MR4.5 的累积率
24个月
实验组和对照组患者在 36 个月时达到 MR4.5 的累积率
大体时间：36个月
实验组和对照组患者在 36 个月时达到 MR4.5 的累积率
36个月
实验组和对照组患者在 48 个月时达到 MR4.5 的累积率
大体时间：48个月
实验组和对照组患者在 48 个月时达到 MR4.5 的累积率
48个月
实验组和对照组患者在 12 个月内达到 MR4 的累积率
大体时间：12个月
实验组和对照组患者在 12 个月内达到 MR4 的累积率
12个月
实验组和对照组患者在 24 个月内达到 MR4 的累积率
大体时间：24个月
实验组和对照组患者在 24 个月内达到 MR4 的累积率
24个月
实验组和对照组患者在 36 个月时达到 MR4 的累积率
大体时间：36个月
实验组和对照组患者在 36 个月时达到 MR4 的累积率
36个月
实验组和对照组患者在 48 个月时达到 MR4 的累积率
大体时间：48个月
实验组和对照组患者在 48 个月时达到 MR4 的累积率
48个月
实验组和对照组在 12 个月时检测不到 BCR-ABL1 转录本（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的患者的累积率
大体时间：12个月
实验组和对照组在 12 个月时检测不到 BCR-ABL1 转录本（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的患者的累积率
12个月
实验组和对照组 24 个月时检测不到 BCR-ABL1 转录本（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的患者的累积率
大体时间：24个月
实验组和对照组在 24 个月内无法检测到 BCR-ABL1 转录物（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的患者的累积率
24个月
实验组和对照组 36 个月时检测不到 BCR-ABL1 转录本（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的患者的累积率
大体时间：36个月
实验组和对照组 36 个月时检测不到 BCR-ABL1 转录本（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的患者的累积率
36个月
实验组和对照组中 48 个月时无法检测到 BCR-ABL1 转录本（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的患者的累积率
大体时间：48个月
实验组和对照组中 48 个月时无法检测到 BCR-ABL1 转录本（灵敏度 40000 ABL 拷贝）的患者的累积率
48个月
随访期间治疗无缓解的患者比例
大体时间：48个月
随访期间治疗无缓解的患者比例
48个月
通过克隆形成测定和 RTQ-PCR 对骨髓中 CML 和正常 CFU 进行定量
大体时间：12个月
12个月
生存
大体时间：48个月
生存
48个月
反应持续时间
大体时间：48个月
反应持续时间
48个月
无事件生存
大体时间：48个月
无事件生存
48个月
无进展生存期
大体时间：48个月
无进展生存期
48个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Versailles Hospital

调查人员

  • 首席研究员：Philippe Rousselot、CH Versailles

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年7月1日

初级完成 (预期的)

2022年11月1日

研究完成 (预期的)

2023年6月1日

研究注册日期

首次提交

2016年3月16日

首先提交符合 QC 标准的

2016年5月6日

首次发布 (估计)

2016年5月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年8月7日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年8月6日

最后验证

2020年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • P13/12_ACTIW

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