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Terapias en combinación o secuencialmente con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica en CCR (ACTIW) (ACTIW)

6 de agosto de 2020 actualizado por: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Terapias candidatas en combinación o secuencialmente con inhibidores de la tirosina quinasa en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica en CCR sin lograr una respuesta molecular profunda: un ensayo adaptativo basado en un diseño de perdedor

Los pacientes serán aleatorizados en ensayos de fase II para continuar con el mismo TKI frente a uno de los enfoques de tratamiento alternativos. Si un paciente no es elegible para uno de los tratamientos, él (ella) será aleatorizado entre las opciones para las que él (ella) es elegible.

El ensayo comenzará con las opciones de tratamiento disponibles actualmente (brazos experimentales). Las nuevas opciones de tratamiento disponibles pueden estar abiertas en cualquier momento más adelante. Los TKI autorizados son imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib y ponatinib.

Para todas las opciones, la duración del tratamiento es de un mínimo de 12 meses y continuará en ausencia de eventos adversos después de la decisión del investigador. Cada opción terapéutica se detallará en cuanto a modalidades de combinación, dosis, adaptación de dosis, advertencias específicas, criterios específicos de exclusión e inclusión. La decisión de introducir una nueva opción dependerá del ritmo general de reclutamiento y de la evaluación de la posible eficacia y seguridad del nuevo tratamiento, y se implementará después de una revisión científica mediante una modificación del protocolo.

Objetivo primario:

A. Para seleccionar moléculas en combinación o secuencialmente con imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib o ponatinib potencialmente capaces de producir un aumento del 25 % en la incidencia acumulada de MR4.5 en comparación con el control.

Objetivos secundarios:

A. Para determinar la seguridad de las terapias seleccionadas

B. Determinar la tasa de MR4 a los 12, 24, 36, 48 meses en brazos experimentales y de control

C. Determinar las tasas de MR4.5 a los 24, 36, 48 meses en brazos experimentales y de control

D. Para determinar la tasa de transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) a los 12, 24, 36, 48 meses en brazos experimentales y de control

E. Para estimar la remisión libre de tratamiento (TFR) en pacientes elegibles para estudios de interrupción

F. Investigar la relación entre la actividad biológica y la eficacia clínica de las terapias seleccionadas

G. Evaluar los efectos de los tratamientos sobre el número y la clonogenicidad de las células madre de la LMC y otros marcadores biológicos de interés

H. Para estimar la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Los pacientes serán aleatorizados para continuar con TKI (misma dosis diaria) frente a uno de los nuevos enfoques de tratamiento alternativos. Si un paciente no es elegible para uno de los tratamientos, puede ser aleatorizado para las opciones para las que es elegible. Todas las opciones de tratamiento pueden estar abiertas en todo momento. Los investigadores deben especificar antes de la aleatorización para qué opción de tratamiento quieren que se incluya y aleatorice a su paciente.

Perspectivas Se introducirán nuevas opciones de tratamiento con el tiempo. La decisión de introducir una nueva opción dependerá del ritmo general de reclutamiento y de la evaluación de la posible eficacia y seguridad del nuevo tratamiento en esta población de pacientes, y se implementará después de una revisión científica mediante una modificación del protocolo.

Los brazos de tratamiento disponibles son:

  1. TKI solo misma dosis diaria (brazo de control)
  2. TKI en combinación con pioglitazona
  3. TKI en combinación con Avelumab (anticuerpo anti-PD-L1)

Los brazos de tratamiento planificados para el futuro pueden ser:

  1. TKI en combinación con interferón pegilado
  2. TKI en combinación con trióxido de arsénico
  3. TKI en combinación con Homoharringtonina

Plan de protocolo:

  1. Brazo de control (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib o ponatinib):

    Dosis diaria y pauta idéntica a la dosis diaria y pauta administrada durante los últimos 3 meses

  2. brazo de pioglitazona

    • TKI : Dosis diaria y pauta idéntica a la dosis diaria y pauta administrada durante los últimos 3 meses

    • PIOGLITAZONA (Actos®):

      30 mg por día durante 12 meses. La dosis se aumentará a 45 mg por día después de 2 meses en ausencia de AA relacionados con grado >1.

    • Después de 12 meses:

    Continúe con el TKI a la misma dosis diaria y DETENGA la pioglitazona.

  3. brazo AVELUMAB

    • TKI : Dosis diaria y pauta idéntica a la dosis diaria y pauta administrada durante los últimos 3 meses
    • AVELUMAB: 10 mg/kg cada 2 semanas, hasta un máximo de 8 infusiones IV durante un período de 4 meses. (Si se logra MR4.5 en los primeros 3 meses, se omitirán las infusiones 7 y 8)
    • Después de 12 meses: Continúe con TKI a la misma dosis diaria.

  4. Otro brazo experimental TKI: Dosis diaria y horario idénticos a la dosis diaria y el horario administrado durante los últimos 3 meses

    • Trióxido de arsénico: por determinar después de la modificación
    • Interferón pegilado: por determinar después de la modificación
    • Homoharringtonina: por determinar después de la modificación
    • Droga X
    • Droga Y

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

100

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • Francia
      • Angers, Francia
        • Reclutamiento
        • Martine GARDEMBAS
        • Contacto:
      • Annecy, Francia
      • Bobigny, Francia
        • Reclutamiento
        • Thorsten BRAUN
        • Contacto:
      • Bordeaux, Francia
      • Caen, Francia
        • Aún no reclutando
        • CHU côte de Nacre
        • Contacto:
      • Clermont-Ferrand, Francia
      • Créteil, Francia
        • Reclutamiento
        • CH Henri Mondor
        • Contacto:
          • ROY Lydia
      • Le Chesnay, Francia
        • Reclutamiento
        • Rousselot
        • Contacto:
      • Lille, Francia
        • Reclutamiento
        • CHU Lille
        • Contacto:
          • COITEUX Valérie
      • Limoges, Francia
        • Aún no reclutando
        • CHU de Limoges
        • Contacto:
      • Lyon, Francia
        • Reclutamiento
        • Franck NICOLINI
        • Contacto:
      • Marseille, Francia
        • Reclutamiento
        • Institut P Calmette
        • Contacto:
          • CHARBONNIER Aude
      • Nantes, Francia
      • Nice, Francia
        • Aún no reclutando
        • Hôpital l'Archet
        • Contacto:
      • Nimes, Francia
        • Reclutamiento
        • Eric JOURDAN
        • Contacto:
      • Orléans, Francia
        • Reclutamiento
        • Hopital La Source
        • Contacto:
          • BENBRAHIM Omar
      • Paris, Francia
        • Reclutamiento
        • Delphine REA _St louis
        • Contacto:
      • Paris, Francia
        • Reclutamiento
        • Simona LAPUSAN_St Antoine
        • Contacto:
      • Poitiers, Francia
        • Reclutamiento
        • Cayssials
        • Contacto:
      • Rennes, Francia
        • Reclutamiento
        • CHU de Rennes - Pontchaillou
        • Contacto:
          • ESCOFFRE-BARBE Martine
      • Saint-Cloud, Francia
        • Aún no reclutando
        • Hopital René Huguenin
        • Contacto:
      • Toulouse, Francia
        • Aún no reclutando
        • Institut Universitaire contre le Cancer
        • Contacto:
      • Tours, Francia
        • Aún no reclutando
        • CHU Tours
        • Contacto:
          • DARTIGEAS Caroline

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios comunes de inclusión:

  1. Paciente de 18 años o más
  2. Consentimiento informado firmado
  3. Paciente con LMC en fase crónica con cromosoma Filadelfia positivo y transcrito M BCR-ABL1 positivo en el momento del diagnóstico
  4. Tratamiento con imatinib, nilotinib, dasatinib o bosutinib durante más de 2 años en total
  5. Sin cambio entre los inhibidores de la tirosina quinasa en los últimos 3 meses
  6. Sin modificación de dosis en los últimos 3 meses
  7. Respuesta citogenética completa o BCR-ABL1IS ≤ 1%
  8. BCR-ABL1 detectable con BCR-ABL1IS > 0,0032 % (menos de MR4,5)
  9. ECOG grado 0 a 2
  10. ASAT y ALAT ≤ 2,5 N
  11. Bilirrubina en suero ≤ 2,5 N
  12. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado.

Estos criterios de inclusión específicos se aplicarán al brazo de Avelumab además de los criterios comunes.

  1. hematológico:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L,
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L,
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL. (puede haber sido transfundido).

  2. Hepático:

    a. Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (LSN).

  3. Renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)
  4. Prueba de embarazo: prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección de mujeres en edad fértil.
  5. Anticoncepción: Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última administración del tratamiento con Avelumab si existe riesgo de concepción.

Criterios comunes de exclusión:

  1. Mujeres embarazadas o lactantes,
  2. Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio,
  3. Antecedentes previos de trasplante de células madre hematopoyéticas (autólogo o alogénico)

  4. Enfermedad cardiovascular:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) en estadio II a IV según lo determinado por el sistema de clasificación de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA).
    • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
    • Arritmia cardíaca sintomática que requiere tratamiento
  5. Retención de líquidos de grado III o IV
  6. Mutación conocida del dominio quinasa BCR-ABL
  7. Paciente con LMC que no se encuentra en fase crónica al momento del diagnóstico
  8. Individuos con una malignidad activa
  9. Seropositividad conocida

Estos criterios de exclusión específicos se aplicarán al grupo de pioglitazona además de los criterios comunes.

  1. Osteoporosis conocida con terapia curativa (la terapia profiláctica no es un criterio de exclusión)
  2. Paciente que requiere medicación antidiabética

Estos criterios de exclusión específicos se aplicarán al brazo de Avelumab además de los criterios comunes:

  1. INMUNOSUPRESORES: Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

    1. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
  2. ENFERMEDAD AUTOINMUNE: Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
  3. TRASPLANTE DE ÓRGANOS: Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
  4. INFECCIONES: Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
  5. VIH/SIDA: antecedentes conocidos de pruebas positivas para VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
  6. HEPATITIS: Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
  7. VACUNACIÓN: Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de Avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
  8. HIPERSENSIBILIDAD AL FÁRMACO DEL ESTUDIO: Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
  9. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Clasificación Clase II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
  10. OTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
  11. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo experimental_ACTOS

TKI : Dosis diaria y pauta idéntica a la dosis diaria y pauta administrada durante los últimos 3 meses

PIOGLITAZONA (Actos®):

30 mg por día durante 12 meses. La dosis se aumentará a 45 mg por día después de 2 meses en ausencia de AA relacionados con grado >1.
Droga: Pioglitazona
PIOGLITAZONA (Actos®): 30 mg por día durante 12 meses. La dosis se aumentará a 45 mg por día después de 2 meses en ausencia de AA relacionados con grado >1.
Sin intervención: brazo controlado
TKI : Dosis diaria y pauta idéntica a la dosis diaria y pauta administrada durante los últimos 3 meses
Experimental: Brazo Experimental_AVELUMAB
TKI: Dosis diaria y pauta idéntica a la dosis diaria y pauta administrada durante los últimos 3 meses AVELUMAB: 10 mg/kg cada 2 semanas, para un máximo de 8 infusiones IV durante un período de 4 meses. (Si MR4.5 se logra en los primeros 3 meses, se omitirán las infusiones 7 y 8)
Droga: Avelumab
10 mg/kg cada 2 semanas, hasta un máximo de 8 infusiones IV durante un período de 4 meses. (Si se logra MR4.5 en los primeros 3 meses, se omitirán las infusiones 7 y 8)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidencia acumulada de pacientes que logran una respuesta molecular profunda
Periodo de tiempo: 12 meses
La incidencia acumulada de pacientes que lograron una respuesta molecular profunda definida por MR4.5 o más profunda (BCR-ABLIS ≤ 0,0032 %) a los 12 meses
12 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Eventos adversos
Periodo de tiempo: 12 meses
Eventos adversos
12 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4.5 a los 24 meses en los brazos experimental y de control
Periodo de tiempo: 24 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4.5 a los 24 meses en los brazos experimental y de control
24 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4.5 a los 36 meses en los brazos experimental y de control
Periodo de tiempo: 36 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4.5 a los 36 meses en los brazos experimental y de control
36 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4.5 a los 48 meses en los brazos experimental y de control
Periodo de tiempo: 48 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4.5 a los 48 meses en los brazos experimental y de control
48 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4 a los 12 meses en los brazos experimental y de control
Periodo de tiempo: 12 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4 a los 12 meses en los brazos experimental y de control
12 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4 a los 24 meses en los brazos experimental y de control
Periodo de tiempo: 24 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4 a los 24 meses en los brazos experimental y de control
24 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4 a los 36 meses en los brazos experimental y de control
Periodo de tiempo: 36 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4 a los 36 meses en los brazos experimental y de control
36 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4 a los 48 meses en los brazos experimental y de control
Periodo de tiempo: 48 meses
La tasa acumulada de pacientes que lograron MR4 a los 48 meses en los brazos experimental y de control
48 meses
La tasa acumulativa de pacientes con transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) por 12 meses en brazos experimentales y de control
Periodo de tiempo: 12 meses
La tasa acumulativa de pacientes con transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) por 12 meses en brazos experimentales y de control
12 meses
La tasa acumulada de pacientes con transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) por 24 meses en brazos experimentales y de control
Periodo de tiempo: 24 meses
La tasa acumulada de pacientes con transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) a los 24 meses en brazos experimentales y de control
24 meses
La tasa acumulada de pacientes con transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) a los 36 meses en brazos experimentales y de control
Periodo de tiempo: 36 meses
La tasa acumulada de pacientes con transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) a los 36 meses en brazos experimentales y de control
36 meses
La tasa acumulada de pacientes con transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) a los 48 meses en brazos experimentales y de control
Periodo de tiempo: 48 meses
La tasa acumulada de pacientes con transcrito BCR-ABL1 indetectable (sensibilidad 40000 copias ABL) a los 48 meses en brazos experimentales y de control
48 meses
La tasa de pacientes en remisión libre de tratamiento durante el seguimiento
Periodo de tiempo: 48 meses
La tasa de pacientes en remisión libre de tratamiento durante el seguimiento
48 meses
Cuantificación de LMC y CFU normales en médula ósea mediante ensayos clonogénicos y RTQ-PCR
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses
Supervivencia
Periodo de tiempo: 48 meses
Supervivencia
48 meses
duración de la respuesta
Periodo de tiempo: 48 meses
duración de la respuesta
48 meses
supervivencia libre de eventos
Periodo de tiempo: 48 meses
supervivencia libre de eventos
48 meses
supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 48 meses
supervivencia libre de progresión
48 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Versailles Hospital

Investigadores

  • Investigador principal: Philippe Rousselot, CH Versailles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de julio de 2016

Finalización primaria (Anticipado)

1 de noviembre de 2022

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de junio de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

16 de marzo de 2016

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de mayo de 2016

Publicado por primera vez (Estimar)

10 de mayo de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

7 de agosto de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de agosto de 2020

Última verificación

1 de agosto de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • P13/12_ACTIW

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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