Therapien in Kombination oder nacheinander mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase in CCR (ACTIW) (ACTIW)

Gemeinsame Einschlusskriterien:

1. Patient ab 18 Jahren
2. Unterschriebene Einverständniserklärung
3. Patient mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase und M BCR-ABL1-Transkript-Positivität zum Zeitpunkt der Diagnose
4. Behandlung mit Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib über insgesamt mehr als 2 Jahre
5. Kein Wechsel zwischen Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb der letzten 3 Monate
6. Keine Dosisanpassung innerhalb der letzten 3 Monate
7. Vollständiges zytogenetisches Ansprechen oder BCR-ABL1IS ≤ 1 %
8. Nachweisbares BCR-ABL1 mit BCR-ABL1IS > 0,0032 % (weniger als MR4,5)
9. ECOG-Klasse 0 bis 2
10. ASAT und ALAT ≤ 2,5 N
11. Bilirubin im Serum ≤ 2,5 N
12. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden

Diese spezifischen Einschlusskriterien gelten zusätzlich zu den gemeinsamen Kriterien für den Avelumab-Arm.

1. Hämatologisch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l,
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l,
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl. (kann transfundiert worden sein).

2. Leber:

   A. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN).

3. Renal: Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)
4. Schwangerschaftstest: Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter.
5. Empfängnisverhütung: Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.

Gemeinsame Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen,
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss,
3. Vorgeschichte einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autolog oder allogen)

4. Herzkreislauferkrankung:

   • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) im Stadium II bis IV, wie durch das Klassifikationssystem der New York Heart Association (NYHA) für Herzinsuffizienz bestimmt.
   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
   • Symptomatische, behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen
5. Flüssigkeitsretention Grad III oder IV
6. Bekannte Mutation der BCR-ABL-Kinasedomäne
7. CML-Patient zum Zeitpunkt der Diagnose nicht in chronischer Phase
8. Personen mit einer aktiven Malignität
9. Bekannte HIV-Positivität

Diese spezifischen Ausschlusskriterien gelten zusätzlich zu den gemeinsamen Kriterien für den Pioglitazon-Arm.

1. Bekannte Osteoporose mit kurativer Therapie (prophylaktische Therapie ist kein Ausschlusskriterium)
2. Patient, der Antidiabetika benötigt

Diese spezifischen Ausschlusskriterien gelten zusätzlich zu den gemeinsamen Kriterien für den Avelumab-Arm:

1. IMMUNSUPRESSMITTEL: Gegenwärtige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSGENOMMEN der folgenden:

   1. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
2. AUTOIMMUNERKRANKUNG: Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlimmern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
3. ORGANTRANSPLANTATION: Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
4. INFEKTIONEN: Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
5. HIV/AIDS: Bekannter positiver HIV-Test in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
6. HEPATITIS: Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
7. IMPFUNG: Die Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
8. ÜBEREMPFINDLICHKEIT GEGEN STUDIENMITTEL: Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
9. KARDIOVASKULÄRE ERKRANKUNG: Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Einstufung Klasse II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen.
10. ANDERE PERSISTENTE TOXIZITÄTEN: Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
11. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.