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Terapias em combinação ou sequencialmente com inibidores de tirosina quinase (TKIs) em pacientes com leucemia mielóide crônica em fase crônica (ACTIW) (ACTIW)

6 de agosto de 2020 atualizado por: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Terapias candidatas em combinação ou sequencialmente com inibidores de tirosina quinase em pacientes com leucemia mielóide crônica em fase crônica em CCR sem atingir uma resposta molecular profunda: um estudo adaptativo baseado em um projeto de drop Loser

Os pacientes serão randomizados em ensaios de fase II para continuar com o mesmo TKI versus uma das abordagens alternativas de tratamento. Se um paciente não for elegível para um dos tratamentos, ele (ela) será randomizado entre as opções para as quais ele (ela) é elegível.

O estudo começará com as opções de tratamento atualmente disponíveis (braços experimentais). Novas opções de tratamento disponíveis podem ser abertas a qualquer momento posteriormente. Os TKIs autorizados são imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib e ponatinib.

Para todas as opções, a duração do tratamento é de no mínimo 12 meses e será continuada na ausência de eventos adversos após a decisão do investigador. Cada opção terapêutica será detalhada em termos de modalidades de combinação, dose, adaptação de dose, advertências específicas, exclusão específica e critérios de inclusão. A decisão de introduzir uma nova opção dependerá do ritmo geral de recrutamento e da avaliação da potencial eficácia e segurança do novo tratamento, e será implementada após revisão científica por meio de uma emenda de protocolo.

Objetivo primário:

A. Selecionar moléculas em combinação ou sequencialmente com imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib ou ponatinib potencialmente capazes de produzir um aumento de 25% na incidência cumulativa de MR4.5 em comparação com o controle.

Objetivos secundários:

A. Para determinar a segurança das terapias selecionadas

B. Para determinar a taxa de MR4 em 12, 24, 36, 48 meses nos braços experimental e de controle

C. Para determinar as taxas de MR4,5 em 24, 36, 48 meses em braços experimentais e de controle

D. Para determinar a taxa de transcrição BCR-ABL1 indetectável (sensibilidade 40.000 cópias ABL) por 12, 24, 36, 48 meses em braços experimentais e de controle

E. Para estimar a remissão livre de tratamento (TFR) em pacientes elegíveis para estudos de descontinuação

F. Investigar a relação entre a atividade biológica e a eficácia clínica das terapias selecionadas

G. Avaliar os efeitos dos tratamentos no número e clonogenicidade de células-tronco CML e outros marcadores biológicos de interesse

H. Estimar a duração da resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de eventos e sobrevida global.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Os pacientes serão randomizados para continuar com TKI (mesma dose diária) versus uma das novas abordagens alternativas de tratamento. Se um paciente não for elegível para um dos tratamentos, ele pode ser randomizado para as opções para as quais é elegível. Todas as opções de tratamento podem estar abertas em todos os momentos. Os investigadores devem especificar antes da randomização para qual opção de tratamento eles desejam que seu paciente seja incluído e randomizado.

Perspectivas Novas opções de tratamento serão introduzidas ao longo do tempo. A decisão de introduzir uma nova opção dependerá do ritmo geral de recrutamento e da avaliação da potencial eficácia e segurança do novo tratamento nessa população de pacientes e será implementada após revisão científica por meio de uma emenda de protocolo.

Os braços de tratamento disponíveis são:

  1. TKI sozinho mesma dose diária (braço de controle)
  2. TKI em combinação com pioglitazona
  3. TKI em combinação com Avelumabe (anticorpo anti-PD-L1)

Os braços de tratamento planejados para o futuro podem ser:

  1. TKI em combinação com interferon peguilado
  2. TKI em combinação com trióxido de arsênico
  3. TKI em combinação com Homoharringtonine

Plano de protocolo:

  1. Braço de controle (imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe ou ponatinibe):

    Dose diária e esquema idênticos à dose diária e esquema administrado durante os últimos 3 meses

  2. braço de pioglitazona

    • TKI: Dose diária e esquema idênticos à dose diária e esquema administrado durante os últimos 3 meses

    • PIOGLITAZONA (Actos®):

      30 mg por dia durante 12 meses. A dose será aumentada para 45 mg por dia após 2 meses na ausência de EA relacionado de grau >1.

    • Após 12 meses:

    Continue TKI na mesma dose diária e PARE a pioglitazona.

  3. braço AVELUMAB

    • TKI: Dose diária e esquema idênticos à dose diária e esquema administrado durante os últimos 3 meses
    • AVELUMAB: 10mg/kg a cada 2 semanas, para um máximo de 8 infusões IV durante um período de 4 meses. (Se MR4.5 for atingido nos primeiros 3 meses, a 7ª e 8ª infusões serão omitidas)
    • Após 12 meses: Continuar TKI na mesma dose diária.

  4. Outro braço experimental TKI: Dose diária e esquema idênticos à dose diária e esquema administrado durante os últimos 3 meses

    • Trióxido de arsênico : a ser determinado após alteração
    • Interferon peguilado : a ser determinado após alteração
    • Homoharringtonine: a ser determinado após alteração
    • Droga X
    • Droga Y

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

100

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

  • França
      • Angers, França
        • Recrutamento
        • Martine GARDEMBAS
        • Contato:
      • Annecy, França
      • Bobigny, França
      • Bordeaux, França
      • Caen, França
        • Ainda não está recrutando
        • CHU côte de Nacre
        • Contato:
      • Clermont-Ferrand, França
      • Créteil, França
        • Recrutamento
        • CH Henri Mondor
        • Contato:
          • ROY Lydia
      • Le Chesnay, França
      • Lille, França
        • Recrutamento
        • CHU Lille
        • Contato:
          • COITEUX Valérie
      • Limoges, França
        • Ainda não está recrutando
        • CHU de Limoges
        • Contato:
      • Lyon, França
      • Marseille, França
        • Recrutamento
        • Institut P Calmette
        • Contato:
          • CHARBONNIER Aude
      • Nantes, França
      • Nice, França
        • Ainda não está recrutando
        • Hôpital l'Archet
        • Contato:
      • Nimes, França
      • Orléans, França
        • Recrutamento
        • Hopital La Source
        • Contato:
          • BENBRAHIM Omar
      • Paris, França
        • Recrutamento
        • Delphine REA _St louis
        • Contato:
      • Paris, França
        • Recrutamento
        • Simona LAPUSAN_St Antoine
        • Contato:
      • Poitiers, França
      • Rennes, França
        • Recrutamento
        • CHU de Rennes - Pontchaillou
        • Contato:
          • ESCOFFRE-BARBE Martine
      • Saint-Cloud, França
        • Ainda não está recrutando
        • Hopital René Huguenin
        • Contato:
      • Toulouse, França
        • Ainda não está recrutando
        • Institut Universitaire contre le Cancer
        • Contato:
      • Tours, França
        • Ainda não está recrutando
        • CHU Tours
        • Contato:
          • DARTIGEAS Caroline

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critérios comuns de inclusão:

  1. Paciente com 18 anos ou mais
  2. Consentimento informado assinado
  3. Paciente com LMC em fase crônica positiva para cromossomo Filadélfia e positividade do transcrito M BCR-ABL1 no momento do diagnóstico
  4. Tratamento com imatinibe, nilotinibe, dasatinibe ou bosutinibe por mais de 2 anos no geral
  5. Nenhuma troca entre inibidores de tirosina quinase nos últimos 3 meses
  6. Nenhuma modificação de dose nos últimos 3 meses
  7. Resposta citogenética completa ou BCR-ABL1IS ≤ 1%
  8. BCR-ABL1 detectável com BCR-ABL1IS > 0,0032% (menos que MR4,5)
  9. ECOG grau 0 a 2
  10. ASAT e ALAT ≤ 2,5 N
  11. Bilirrubina no soro ≤ 2,5 N
  12. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo adequado

Esses critérios de inclusão específicos serão aplicados ao braço Avelumab, além dos critérios comuns.

  1. Hematologico:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
    2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L,
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL. (pode ter sido transfundido).

  2. Hepático:

    a. Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da faixa normal (LSN).

  3. Renal: Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
  4. Teste de gravidez: teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
  5. Contracepção: contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última administração do tratamento com Avelumabe, se houver risco de concepção.

Critérios comuns de exclusão:

  1. Mulheres grávidas ou lactantes,
  2. Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento em investigação dentro de 30 dias antes da inscrição no estudo,
  3. História prévia de transplante de células-tronco hematopoiéticas (autólogo ou alogênico)

  4. Doença cardiovascular:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) de estágio II a IV, conforme determinado pelo sistema de classificação da New York Heart Association (NYHA) para insuficiência cardíaca.
    • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
    • Arritmia cardíaca sintomática que requer tratamento
  5. Retenção de líquidos grau III ou IV
  6. Mutação conhecida do domínio quinase BCR-ABL
  7. Paciente com LMC não em fase crônica no momento do diagnóstico
  8. Indivíduos com uma malignidade ativa
  9. HIV positivo conhecido

Esses critérios de exclusão específicos serão aplicados ao braço da pioglitazona, além dos critérios comuns.

  1. Osteoporose conhecida com terapia curativa (a terapia profilática não é um critério de exclusão)
  2. Paciente que necessita de medicação antidiabética

Esses critérios de exclusão específicos serão aplicados ao braço Avelumabe, além dos critérios comuns:

  1. IMUNOSSUPRESSORES: Uso atual de medicamentos imunossupressores, EXCETO para os seguintes:

    1. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular);
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
  2. DOENÇA AUTOIMUNE: Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
  3. TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS: Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
  4. INFECÇÕES: Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
  5. HIV/AIDS: história conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
  6. HEPATITE: infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
  7. VACINAÇÃO: A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de Avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
  8. HIPERSENSIBILIDADE AO MEDICAMENTO DE ESTUDO: Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto em investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3)
  9. DOENÇA CARDIOVASCULAR: Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/AVC (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classificação Classe II), ou arritmia cardíaca grave que necessite de medicação.
  10. OUTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
  11. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Braço Experimental_ACTOS

TKI: Dose diária e esquema idênticos à dose diária e esquema administrado durante os últimos 3 meses

PIOGLITAZONA (Actos®):

30 mg por dia durante 12 meses. A dose será aumentada para 45 mg por dia após 2 meses na ausência de EA relacionado de grau >1.
Medicamento: Pioglitazona
PIOGLITAZONA (Actos®): 30 mg por dia durante 12 meses. A dose será aumentada para 45 mg por dia após 2 meses na ausência de EA relacionado de grau >1.
Sem intervenção: braço controlado
TKI: Dose diária e esquema idênticos à dose diária e esquema administrado durante os últimos 3 meses
Experimental: Braço Experimental_AVELUMAB
TKI : Dose diária e esquema idênticos à dose diária e esquema administrado durante os últimos 3 meses. AVELUMAB: 10 mg/kg a cada 2 semanas, para um máximo de 8 infusões IV durante um período de 4 meses. (Se MR4.5 é atingido nos primeiros 3 meses, a 7ª e 8ª infusões serão omitidas)
Medicamento: Avelumabe
10mg/kg a cada 2 semanas, para um máximo de 8 infusões IV durante um período de 4 meses. (Se MR4.5 for atingido nos primeiros 3 meses, a 7ª e 8ª infusões serão omitidas)

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência cumulativa de pacientes que atingem uma resposta molecular profunda
Prazo: 12 meses
A incidência cumulativa de pacientes que atingem uma resposta molecular profunda definida por MR4,5 ou mais profunda (BCR-ABLIS ≤ 0,0032%) em 12 meses
12 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Eventos adversos
Prazo: 12 meses
Eventos adversos
12 meses
A taxa cumulativa de pacientes que atingiram MR4,5 em 24 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 24 meses
A taxa cumulativa de pacientes que atingiram MR4,5 em 24 meses nos braços experimental e de controle
24 meses
A taxa cumulativa de pacientes que atingiram MR4,5 em 36 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 36 meses
A taxa cumulativa de pacientes que atingiram MR4,5 em 36 meses nos braços experimental e de controle
36 meses
A taxa cumulativa de pacientes que atingiram MR4,5 em 48 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 48 meses
A taxa cumulativa de pacientes que atingiram MR4,5 em 48 meses nos braços experimental e de controle
48 meses
A taxa cumulativa de pacientes atingindo MR4 em 12 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 12 meses
A taxa cumulativa de pacientes que atingem MR4 em 12 meses nos braços experimental e de controle
12 meses
A taxa cumulativa de pacientes atingindo MR4 em 24 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 24 meses
A taxa cumulativa de pacientes atingindo MR4 em 24 meses nos braços experimental e de controle
24 meses
A taxa cumulativa de pacientes atingindo MR4 em 36 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 36 meses
A taxa cumulativa de pacientes atingindo MR4 em 36 meses nos braços experimental e de controle
36 meses
A taxa cumulativa de pacientes atingindo MR4 em 48 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 48 meses
A taxa cumulativa de pacientes atingindo MR4 em 48 meses nos braços experimental e de controle
48 meses
A taxa cumulativa de pacientes com transcrição BCR-ABL1 indetectável (sensibilidade de 40.000 cópias ABL) em 12 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 12 meses
A taxa cumulativa de pacientes com transcrição BCR-ABL1 indetectável (sensibilidade de 40.000 cópias ABL) em 12 meses nos braços experimental e de controle
12 meses
A taxa cumulativa de pacientes com transcrição BCR-ABL1 indetectável (sensibilidade de 40.000 cópias ABL) em 24 meses nos braços experimental e de controle
Prazo: 24 meses
A taxa cumulativa de pacientes com transcrição BCR-ABL1 indetectável (sensibilidade de 40.000 cópias ABL) em 24 meses nos braços experimental e de controle
24 meses
A taxa cumulativa de pacientes com transcrição indetectável de BCR-ABL1 (sensibilidade de 40.000 cópias de ABL) em 36 meses em braços experimentais e de controle
Prazo: 36 meses
A taxa cumulativa de pacientes com transcrição indetectável de BCR-ABL1 (sensibilidade de 40.000 cópias de ABL) em 36 meses em braços experimentais e de controle
36 meses
A taxa cumulativa de pacientes com transcrição indetectável de BCR-ABL1 (sensibilidade de 40.000 cópias de ABL) em 48 meses em braços experimentais e de controle
Prazo: 48 meses
A taxa cumulativa de pacientes com transcrição indetectável de BCR-ABL1 (sensibilidade de 40.000 cópias de ABL) em 48 meses em braços experimentais e de controle
48 meses
A taxa de pacientes em remissão livre de tratamento durante o acompanhamento
Prazo: 48 meses
A taxa de pacientes em remissão livre de tratamento durante o acompanhamento
48 meses
Quantificação de CML- e CFU-normal na medula óssea por ensaios clonogênicos e RTQ-PCR
Prazo: 12 meses
12 meses
Sobrevivência
Prazo: 48 meses
Sobrevivência
48 meses
duração da resposta
Prazo: 48 meses
duração da resposta
48 meses
sobrevivência livre de evento
Prazo: 48 meses
sobrevivência livre de evento
48 meses
sobrevivência livre de progressão
Prazo: 48 meses
sobrevivência livre de progressão
48 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Versailles Hospital

Investigadores

  • Investigador principal: Philippe Rousselot, CH Versailles

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de julho de 2016

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de novembro de 2022

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de junho de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

16 de março de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

6 de maio de 2016

Primeira postagem (Estimativa)

10 de maio de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

7 de agosto de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

6 de agosto de 2020

Última verificação

1 de agosto de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • P13/12_ACTIW

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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