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Terapie in combinazione o in sequenza con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica in CCR (ACTIW) (ACTIW)

6 agosto 2020 aggiornato da: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Terapie candidate in combinazione o in sequenza con inibitori della tirosin-chinasi nei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica fase-cronica in CCR senza ottenere una risposta molecolare profonda: uno studio adattativo basato su un progetto Drop Loser

I pazienti saranno randomizzati negli studi di fase II per continuare con lo stesso TKI rispetto a uno degli approcci terapeutici alternativi. Se un paziente non è idoneo per uno dei trattamenti, verrà randomizzato tra le opzioni per le quali è idoneo.

Lo studio inizierà con le attuali opzioni terapeutiche disponibili (bracci sperimentali). Nuove opzioni di trattamento disponibili possono essere aperte in qualsiasi momento in seguito. I TKI autorizzati sono imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib e ponatinib.

Per tutte le opzioni la durata del trattamento è di un minimo di 12 mesi e continuerà in assenza di eventi avversi a seguito della decisione dello sperimentatore. Ogni opzione terapeutica sarà dettagliata in termini di modalità di combinazione, dose, adattamento della dose, avvertenze specifiche, criteri di esclusione e inclusione specifici. La decisione di introdurre una nuova opzione dipenderà dal ritmo generale del reclutamento e dalla valutazione della potenziale efficacia e sicurezza del nuovo trattamento e sarà implementata dopo la revisione scientifica mediante un emendamento al protocollo.

Obiettivo primario:

A. Selezionare molecole in combinazione o in sequenza con imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib o ponatinib potenzialmente in grado di produrre un aumento del 25% dell'incidenza cumulativa di MR4.5 rispetto al controllo.

Obiettivi secondari:

A. Per determinare la sicurezza delle terapie selezionate

B. Determinare il tasso di MR4 entro 12, 24, 36, 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo

C. Determinare i tassi di MR4.5 entro 24, 36, 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo

D. Determinare il tasso di trascrizione BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 12, 24, 36, 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo

E. Stimare la remissione senza trattamento (TFR) nei pazienti eleggibili per gli studi di interruzione

F. Indagare la relazione tra attività biologica ed efficacia clinica delle terapie selezionate

G. Valutare gli effetti dei trattamenti sul numero e sulla clonogenicità delle cellule staminali della LMC e di altri marcatori biologici di interesse

H. Per stimare la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

I pazienti saranno randomizzati per continuare con TKI (stessa dose giornaliera) rispetto a uno dei nuovi approcci terapeutici alternativi. Se un paziente non è idoneo per uno dei trattamenti, può essere randomizzato per le opzioni per le quali è idoneo. Tutte le opzioni di trattamento possono essere aperte in qualsiasi momento. Gli sperimentatori devono specificare prima della randomizzazione per quale opzione terapeutica desiderano che il loro paziente sia incluso e randomizzato.

Prospettive Col tempo verranno introdotte nuove opzioni terapeutiche. La decisione di introdurre una nuova opzione dipenderà dal ritmo generale del reclutamento e dalla valutazione della potenziale efficacia e sicurezza del nuovo trattamento in questa popolazione di pazienti e sarà implementata dopo la revisione scientifica mediante una modifica del protocollo.

I bracci di trattamento disponibili sono:

  1. TKI da solo stessa dose giornaliera (braccio di controllo)
  2. TKI in combinazione con pioglitazone
  3. TKI in combinazione con Avelumab (anticorpo anti-PD-L1)

I bracci terapeutici pianificati per il futuro potrebbero essere:

  1. TKI in combinazione con interferone pegilato
  2. TKI in combinazione con triossido di arsenico
  3. TKI in combinazione con Homoharringtonine

Piano del protocollo:

  1. Braccio di controllo (Imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib o ponatinib):

    Dose giornaliera e programma identici alla dose giornaliera e al programma somministrati negli ultimi 3 mesi

  2. Braccio Pioglitazone

    • TKI: dose giornaliera e schema identici alla dose giornaliera e allo schema somministrati negli ultimi 3 mesi

    • PIOGLITAZONE (Actos®):

      30 mg al giorno per 12 mesi. La dose verrà aumentata a 45 mg al giorno dopo 2 mesi in assenza di eventi avversi correlati al grado >1.

    • Dopo 12 mesi:

    Continuare TKI alla stessa dose giornaliera e INTERROMPERE pioglitazone.

  3. Braccio AVELUMAB

    • TKI: dose giornaliera e schema identici alla dose giornaliera e allo schema somministrati negli ultimi 3 mesi
    • AVELUMAB: 10 mg/kg ogni 2 settimane, per un massimo di 8 infusioni EV nell'arco di 4 mesi. (Se la MR4.5 viene raggiunta entro i primi 3 mesi, la 7a e l'8a infusione saranno omesse)
    • Dopo 12 mesi: continuare il TKI alla stessa dose giornaliera.

  4. Altro TKI del braccio sperimentale: dose giornaliera e programma identici alla dose giornaliera e al programma somministrati negli ultimi 3 mesi

    • Triossido di arsenico : da determinare dopo modifica
    • Interferone pegilato: da determinare dopo modifica
    • Homoharringtonine : da determinare dopo la modifica
    • Droga X
    • droga Y

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

100

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Angers, Francia
        • Reclutamento
        • Martine GARDEMBAS
        • Contatto:
      • Annecy, Francia
      • Bobigny, Francia
      • Bordeaux, Francia
      • Caen, Francia
        • Non ancora reclutamento
        • CHU Côte de Nacre
        • Contatto:
      • Clermont-Ferrand, Francia
      • Créteil, Francia
        • Reclutamento
        • CH Henri Mondor
        • Contatto:
          • ROY Lydia
      • Le Chesnay, Francia
      • Lille, Francia
        • Reclutamento
        • CHU Lille
        • Contatto:
          • COITEUX Valérie
      • Limoges, Francia
      • Lyon, Francia
      • Marseille, Francia
        • Reclutamento
        • Institut P Calmette
        • Contatto:
          • CHARBONNIER Aude
      • Nantes, Francia
      • Nice, Francia
        • Non ancora reclutamento
        • Hôpital l'Archet
        • Contatto:
      • Nimes, Francia
      • Orléans, Francia
        • Reclutamento
        • Hopital La Source
        • Contatto:
          • BENBRAHIM Omar
      • Paris, Francia
        • Reclutamento
        • Delphine REA _St louis
        • Contatto:
      • Paris, Francia
        • Reclutamento
        • Simona LAPUSAN_St Antoine
        • Contatto:
      • Poitiers, Francia
      • Rennes, Francia
        • Reclutamento
        • CHU de Rennes - Pontchaillou
        • Contatto:
          • ESCOFFRE-BARBE Martine
      • Saint-Cloud, Francia
        • Non ancora reclutamento
        • Hopital René Huguenin
        • Contatto:
      • Toulouse, Francia
        • Non ancora reclutamento
        • Institut Universitaire contre le Cancer
        • Contatto:
      • Tours, Francia
        • Non ancora reclutamento
        • CHU Tours
        • Contatto:
          • DARTIGEAS Caroline

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione comuni:

  1. Paziente di età pari o superiore a 18 anni
  2. Consenso informato firmato
  3. Paziente con LMC in fase cronica positiva per il cromosoma Philadelphia e positività del trascritto M BCR-ABL1 alla diagnosi
  4. Trattamento con imatinib, nilotinib, dasatinib o bosutinib per più di 2 anni complessivi
  5. Nessun passaggio tra gli inibitori della tirosina chinasi negli ultimi 3 mesi
  6. Nessuna modifica della dose negli ultimi 3 mesi
  7. Risposta citogenetica completa o BCR-ABL1IS ≤ 1%
  8. BCR-ABL1 rilevabile con BCR-ABL1IS > 0,0032% (meno di MR4,5)
  9. Grado ECOG da 0 a 2
  10. ASAT e ALAT ≤ 2,5 N
  11. Bilirubina sierica ≤ 2,5 N
  12. Gli uomini e le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato

Questi specifici criteri di inclusione si applicheranno al braccio Avelumab in aggiunta ai criteri comuni.

  1. Ematologico:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
    2. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L,
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dL. (potrebbe essere stato trasfuso).

  2. Epatico:

    UN. Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del range normale (ULN).

  3. Renale: clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
  4. Test di gravidanza: test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
  5. Contraccezione: contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con Avelumab se esiste il rischio di concepimento.

Criteri di esclusione comuni:

  1. Donne in gravidanza o in allattamento,
  2. Partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio,
  3. Storia precedente di trapianto di cellule staminali emopoietiche (autologo o allogenico)

  4. Malattia cardiovascolare:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di stadio da II a IV come determinato dal sistema di classificazione per l'insufficienza cardiaca della New York Heart Association (NYHA).
    • Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti
    • Aritmia cardiaca sintomatica che richiede trattamento
  5. Ritenzione di liquidi di grado III o IV
  6. Mutazione nota del dominio della chinasi BCR-ABL
  7. Paziente con LMC non in fase cronica alla diagnosi
  8. Individui con un tumore maligno attivo
  9. Positività HIV nota

Questi specifici criteri di esclusione si applicheranno al braccio pioglitazone in aggiunta ai criteri comuni.

  1. Osteoporosi nota con terapia curativa (la terapia profilattica non è un criterio di esclusione)
  2. Paziente che necessita di farmaci antidiabetici

Questi specifici criteri di esclusione si applicheranno al braccio Avelumab in aggiunta ai criteri comuni:

  1. IMMUNOSOPPRESSORI: uso attuale di farmaci immunosoppressori, TRANNE quanto segue:

    1. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente;
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
  2. MALATTIA AUTOIMMUNE: malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
  3. TRAPIANTO D'ORGANO: Pregresso trapianto d'organo incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
  4. INFEZIONI: Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  5. HIV/AIDS: storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
  6. EPATITE: Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
  7. VACCINAZIONE: La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di Avelumab e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
  8. IPERSENSIBILITÀ AL FARMACO IN STUDIO: Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave note agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v4.03 ≥ 3)
  9. MALATTIA CARDIOVASCOLARE: Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II), o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
  10. ALTRE TOSSICITÀ PERSISTENTI: Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
  11. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Braccio Sperimentale_ACTOS

TKI: dose giornaliera e schema identici alla dose giornaliera e allo schema somministrati negli ultimi 3 mesi

PIOGLITAZONE (Actos®):

30 mg al giorno per 12 mesi. La dose verrà aumentata a 45 mg al giorno dopo 2 mesi in assenza di eventi avversi correlati al grado >1.
Droga: Pioglitazone
PIOGLITAZONE (Actos®): 30 mg al giorno per 12 mesi. La dose verrà aumentata a 45 mg al giorno dopo 2 mesi in assenza di eventi avversi correlati al grado >1.
Nessun intervento: Braccio controllato
TKI: dose giornaliera e schema identici alla dose giornaliera e allo schema somministrati negli ultimi 3 mesi
Sperimentale: Braccio Sperimentale_AVELUMAB
TKI: Dose giornaliera e schema identici alla dose giornaliera e allo schema somministrati negli ultimi 3 mesi AVELUMAB: 10 mg/kg ogni 2 settimane, per un massimo di 8 infusioni EV in un periodo di 4 mesi. (Se MR4.5 è raggiunto entro i primi 3 mesi la 7a e 8a infusione saranno omesse)
Droga: Avelumab
10 mg/kg ogni 2 settimane, per un massimo di 8 infusioni EV in un periodo di 4 mesi. (Se la MR4.5 viene raggiunta entro i primi 3 mesi, la 7a e l'8a infusione saranno omesse)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza cumulativa di pazienti che ottengono una risposta molecolare profonda
Lasso di tempo: 12 mesi
L'incidenza cumulativa di pazienti che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda definita da MR4.5 o superiore (BCR-ABLIS ≤ 0,0032%) entro 12 mesi
12 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Eventi avversi
Lasso di tempo: 12 mesi
Eventi avversi
12 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4.5 entro 24 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 24 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4.5 entro 24 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
24 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4.5 entro 36 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 36 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4.5 entro 36 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
36 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4.5 entro 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 48 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4,5 entro 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
48 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4 entro 12 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 12 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4 entro 12 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
12 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4 entro 24 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 24 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4 entro 24 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
24 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4 entro 36 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 36 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4 entro 36 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
36 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4 entro 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 48 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti che hanno raggiunto MR4 entro 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
48 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti con trascritto BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 12 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 12 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti con trascritto BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 12 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
12 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti con trascritto BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 24 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 24 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti con trascritto BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 24 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
24 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti con trascritto BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 36 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 36 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti con trascritto BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 36 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
36 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti con trascritto BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
Lasso di tempo: 48 mesi
Il tasso cumulativo di pazienti con trascritto BCR-ABL1 non rilevabile (sensibilità 40000 copie ABL) entro 48 mesi nei bracci sperimentali e di controllo
48 mesi
Il tasso di pazienti in remissione senza trattamento durante il follow-up
Lasso di tempo: 48 mesi
Il tasso di pazienti in remissione senza trattamento durante il follow-up
48 mesi
Quantificazione di LMC- e normale-CFU nel midollo osseo mediante analisi clonogeniche e RTQ-PCR
Lasso di tempo: 12 mesi
12 mesi
Sopravvivenza
Lasso di tempo: 48 mesi
Sopravvivenza
48 mesi
durata della risposta
Lasso di tempo: 48 mesi
durata della risposta
48 mesi
sopravvivenza senza eventi
Lasso di tempo: 48 mesi
sopravvivenza senza eventi
48 mesi
sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: 48 mesi
sopravvivenza libera da progressione
48 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Versailles Hospital

Investigatori

  • Investigatore principale: Philippe Rousselot, CH Versailles

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 luglio 2016

Completamento primario (Anticipato)

1 novembre 2022

Completamento dello studio (Anticipato)

1 giugno 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

16 marzo 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

6 maggio 2016

Primo Inserito (Stima)

10 maggio 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

7 agosto 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 agosto 2020

Ultimo verificato

1 agosto 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • P13/12_ACTIW

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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