Valeur des dosages pharmacocinétiques dans la prédiction de la réponse thérapeutique d'induction et d'entretien dans la maladie de Crohn (VEDO-PREDIRESP)
Projet VEDO-PREDIRESP : Intérêt des dosages pharmacocinétiques (Vedolizumab et Anti-vedolizumab Antibody) dans la prédiction de la réponse thérapeutique d'induction et de maintien dans la maladie de Crohn
Le vedolizumab (VDZ) est un anticorps monoclonal qui a montré son efficacité dans la maladie de Crohn en induisant et en maintenant une réponse/rémission clinique. L'AMM française a été obtenue dans la maladie de Crohn chez les patients en échec aux anti-TNF (Tumor Necrosis Factor).
Pour les patients atteints de la maladie de Crohn traités par vedolizumab, une forte association entre les taux sériques de vedolizumab et la réponse clinique à l'induction et à l'entretien a été démontrée par des études antérieures.
Il pourrait être d'un intérêt primordial d'identifier précocement les patients atteints de la maladie de Crohn sous vedolizumab qui répondront à l'induction par le vedolizumab et d'identifier ceux qui obtiendront une rémission clinique sous traitement d'entretien par le vedolizumab.
Les chercheurs ont décidé d'évaluer la réponse clinique à l'induction du vedolizumab à la semaine 10. Pour les non-répondeurs cliniques à la semaine 10, une dose supplémentaire de 300 mg de vedolizumab sera perfusée à la semaine 10, puis toutes les quatre semaines.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Le vedolizumab (VDZ) est un anticorps monoclonal qui se lie à l'intégrine hétérodimère alpha 4 beta 7 et qui a montré son efficacité dans la maladie de Crohn en induisant et en maintenant une réponse/rémission clinique. L'AMM française a été obtenue dans la maladie de Crohn chez les patients en échec aux anti-TNF (Tumor Necrosis Factor).
Pour les patients atteints de la maladie de Crohn traités par vedolizumab, une forte association entre les taux sériques de vedolizumab et la réponse clinique à l'induction et à l'entretien a été démontrée par des études antérieures.
Il pourrait être d'un intérêt primordial d'identifier précocement les patients atteints de la maladie de Crohn sous vedolizumab qui répondront à l'induction par le vedolizumab et d'identifier ceux qui obtiendront une rémission clinique sous traitement d'entretien par le vedolizumab.
Les chercheurs ont décidé d'évaluer la réponse clinique à l'induction du vedolizumab à la semaine 10, comme l'a rapporté l'essai Gemini III, chez les patients qui avaient déjà présenté une défaillance des antagonistes du TNF (facteur de nécrose tumorale). 15 % des personnes ayant reçu du vedolizumab étaient en rémission à la semaine 6 (P = 0,433) contre 12 % sous placebo. A la semaine 10, 26% sous vedolizumab étaient en rémission contre 12% dans le bras placebo.
De plus, à la semaine 10, la proportion de patients présentant une réponse clinique était significativement plus élevée chez les patients atteints de la maladie de Crohn traités par vedolizumab (46 % vs 24 %).
Dans cette étude, pour les non-répondeurs cliniques à la semaine 10, une dose supplémentaire de 300 mg de vedolizumab sera perfusée à la semaine 10 puis toutes les quatre semaines. Dans une analyse post hoc de GEMINI 2, une dose supplémentaire de vedolizumab chez les patients cliniquement non répondeurs au vedolizumab a obtenu une rémission clinique dans 33 % des cas.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Amiens, France, 80000
- CHU d'Amiens
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Nice, France, 06200
- Chu L'Archet
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Pierre Bénite, France, 69230
- CHU Lyon-Sud, Hospices Civils de Lyon, PIERRE-BENITE
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Saint Etienne, France, 42055
- CHU Saint Etienne
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Le Kremlin-Bicêtre
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Paris, Le Kremlin-Bicêtre, France, 94270
- CHU Kremlin Bicetre
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration :
- Agé de plus de 18 ans
- Hommes ou femmes non enceintes
- Patients avec un diagnostic de maladie de Crohn qui doivent commencer le Vedolizumab
- La maladie de Crohn définie comme un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) > 150 points et/ou des taux de calprotectine fécale > 250 µg/g de selles
- Patients atteints de la maladie de Crohn avec des antécédents d'échec avec des agents antagonistes du TNF (facteur de nécrose tumorale) et des effets secondaires inacceptables des stéroïdes et/ou des agents immunosuppresseurs (c'est-à-dire l'azathioprine, la 6-mercaptopurine ou le méthotrexate). En France, le Vedolizumab ne doit être prescrit qu'aux patients en échec ou intolérants aux anti-TNF.
- Les patients prenant des corticoïdes par voie orale, des agents immunosuppresseurs concomitants, de la mésalamine et des antibiotiques sont autorisés à dose stable pendant au moins trois mois avant l'inclusion. La diminution progressive des stéroïdes doit être mise en place à la semaine 10 après le début du Vedolizumab, selon les recommandations de l'European Crohn and Colitis Organisation (ECCO) avec une diminution progressive des stéroïdes de 5 mg/jour chaque semaine jusqu'à l'arrêt complet.
- Consentement écrit éclairé donné.
Critère d'exclusion:
- Grossesse existante, allaitement ou grossesse prévue dans les 15 prochains mois
- Mineurs ou Antécédents de maladie, y compris des troubles mentaux/émotionnels qui pourraient interférer avec leur participation à l'étude
- Maladies secondaires graves de nature aiguë ou chronique qui, de l'avis de l'investigateur, rendent le patient inapte à être inclus dans l'étude
- Incapacité à se conformer aux exigences du protocole
- Impossibilité de remplir les fiches agenda durant les 7 derniers jours avant chaque visite
- Présence d'une stomie iléo-colique
- Patients présentant une sténose colique connue et des lésions anales ou périnéales exclusives ou prédominantes de la maladie de Crohn
- Malignité antérieure ou concomitante connue (autre que celle considérée comme guérie chirurgicalement, sans preuve de récidive pendant 5 ans)
- Syndrome de l'intestin court
- Traitements antérieurs par natalizumab, efalizumab ou rituximab.
- Antécédents de résection colique étendue, sténose intestinale obstructive (symptomatique), abcès abdominal, tuberculose active ou latente,
- Surinfection à Clostridium difficile documentée ;
- Colite indéterminée
- Aphérèse leucocytaire concomitante.
- Toute contre-indication au traitement par vedolizumab
- Patients qui ont refusé le protocole, incapables d'accepter ou de signer le consentement du protocole
- Sujet impliqué dans un autre essai clinique interventionnel
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patients atteints de la maladie de Crohn
Les patients recevront du vedolizumab conformément au schéma d'AMM (300 mg aux semaines 0, 2, 6 puis toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de la maladie de Crohn en échec clinique ou intolérants aux anti-TNF (Tumor Necrosis Factor).
En cas d'absence de réponse clinique à la semaine 10 ou de perte de réponse dans le suivi, tous les patients seront optimisés avec vedolizumab 300 mg à la semaine 10 (perfusion supplémentaire) et toutes les 4 semaines suivantes contrairement aux patients répondeurs à la semaine 10 qui ne recevra pas de perfusion de vedolizumab à ce stade, mais recevra la prochaine perfusion de vedolizumab à la semaine 14, puis toutes les 8 semaines, comme recommandé.
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Lors de chacune des 8 visites (dépistage, V0, V1, V2, V3, V4, V5, V6) aux semaines-1, 0, 2, 6, 10, 14, 22, 54, respectivement), les paramètres suivants seront systématiquement enregistrés : Indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI), événements indésirables. Des échantillons sanguins et fécaux seront systématiquement prélevés aux semaines 0, 2, 6, 10, 14, 22 et 54 pour des évaluations de routine de la CRP (C-Reactive Protein) et de la calprotectine fécale ultrasensibles sériques et pour les paramètres pharmacocinétiques du vedolizumab, y compris les concentrations minimales de vedolizumab et les anticorps spécifiques anti-Vedolizumab. En cas de perte de réponse, une mesure complémentaire de la CRP sérique (C-Reactive Protein), de la calprotectine fécale et des paramètres pharmacologiques du Vedolizumab sera réalisée.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration de vedolizumab à la semaine 6
Délai: Semaine 6
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L'objectif principal est de déterminer le seuil optimal de concentration sérique de Vedolizumab mesuré à la semaine 6 capable de prédire la réponse clinique à la semaine 10 avec le Vedolizumab.
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Semaine 6
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration de vedolizumab à la semaine 14
Délai: Semaine 14
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Déterminer le seuil optimal de concentration sérique de Vedolizumab mesuré à la semaine 14 capable de prédire la rémission clinique à la semaine 54 avec le Vedolizumab.
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Semaine 14
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Concentration de Vedolizumab à la semaine 2
Délai: Semaine 2
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Étudier si les concentrations de Vedolizumab mesurées à la semaine 2 sont prédictives d'une réponse clinique et d'une rémission clinique à la semaine 10.
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Semaine 2
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Présence d'anticorps spécifiques (anti-intégrines) à la semaine 2
Délai: Semaine 2
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Rechercher si la présence d'anticorps spécifiques (anti-intégrines) mesurés à la semaine 2 est prédictive d'une réponse clinique et d'une rémission clinique à la semaine 10.
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Semaine 2
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Concentration de Vedolizumab à la semaine 14
Délai: Semaine 14
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Étudier si les concentrations de Vedolizumab mesurées à la semaine 14 sont prédictives d'une réponse clinique et d'une rémission clinique à la semaine 54.
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Semaine 14
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Présence d'anticorps spécifiques (anti-intégrines) à la semaine 14
Délai: Semaine 14
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Rechercher si la présence d'anticorps spécifiques (anti-intégrines) mesurés à la semaine 14 est prédictive d'une réponse clinique et d'une rémission clinique à la semaine 54.
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Semaine 14
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Taux de vedolizumab et de calprotectine à la semaine 2
Délai: Semaine 2
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Analyse de la valeur des niveaux résiduels de Vedolizumab mesurés à la semaine 2 pour prédire une normalisation ultérieure des niveaux de calprotectine fécale (< 250 microgrammes/gramme de selles) à la semaine 10 sous traitement d'induction avec Vedolizumab dans la maladie de Crohn.
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Semaine 2
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Taux de vedolizumab et de calprotectine à la semaine 14
Délai: Semaine 14
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Analyse de la valeur des niveaux résiduels de Vedolizumab mesurés à la semaine 14 pour prédire une normalisation ultérieure des niveaux de calprotectine fécale (< 250 microgrammes/gramme de selles) à la semaine 54 sous traitement d'entretien avec Vedolizumab dans la maladie de Crohn.
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Semaine 14
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Hétérogénéité intra et inter-individuelle des taux de Vedolizumab
Délai: Semaine 54
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Étude de l'hétérogénéité intra et interindividuelle des niveaux de Vedolizumab au cours du traitement par Vedolizumab, y compris les phases d'induction et d'entretien.
Le dosage de Vedolizumab dans le sang des patients sera utilisé.
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Semaine 54
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Proportion de perte de réponse clinique
Délai: Semaine 54
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Comparaison de la proportion de perte de réponse clinique chez les patients répondeurs atteints de la maladie de Crohn ainsi que chez les non-répondeurs primaires nécessitant une intensification de la dose de Vedolizumab dans l'année suivant le suivi.
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Semaine 54
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Taux sériques de vedolizumab
Délai: Semaine 54
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Comparaison des taux sériques de Vedolizumab avant et après l'optimisation du Vedolizumab chez les patients non-répondeurs primaires ou présentant une perte de réponse (non-réponse secondaire) nécessitant des perfusions supplémentaires de Vedolizumab.
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Semaine 54
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Concentration de Vedolizumab à la semaine 54
Délai: Semaine 54
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Comparaison du niveau de Vedolizumab entre des patients obtenant ou non une rémission clinique à la semaine 54.
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Semaine 54
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Taux d'anticorps spécifiques (anti-intégrines) à la semaine 54
Délai: Semaine 54
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Comparaison des taux d'anticorps spécifiques (anti-intégrines) entre patients obtenant ou non une rémission clinique à la semaine 54.
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Semaine 54
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Xavier Roblin, MD, CHU Saint Etienne
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 1608051
- 2016-001587-11 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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