Durvalumab avec ou sans trémélimumab dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement et résistant à la castration.
• Progression de la maladie telle que définie comme l'un ou les deux des éléments suivants : Progression de l'APS : une augmentation de l'APS avec 2 augmentations consécutives au-dessus d'une valeur de référence (pas nécessairement consécutives), mesurées à au moins une semaine d'intervalle. Le PSA qui confirme la progression doit avoir une valeur ≥ 2 ng/ml (ug/L).

OU Progression objective :

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Critères de progression osseuse
• Les patients doivent être castrés chirurgicalement ou médicalement, avec des niveaux de testostérone < 50 ng/dL (< 1,7 nM). Les patients qui n'ont pas subi d'orchidectomie doivent poursuivre (ou reprendre s'ils ont été précédemment interrompus) le traitement par LHRH tout au long de l'étude.
• Tous les patients doivent avoir un bloc tumoral de leur tumeur primaire ou métastatique disponible et consentir à libérer le bloc/les lames récemment coupées pour des analyses corrélatives et le centre/pathologiste doit avoir accepté la soumission du ou des spécimens. Le site de la biopsie prévue ne doit pas être la lésion mesurable.
• Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement. Toutes les études radiologiques doivent être réalisées dans les 28 jours précédant la randomisation (dans les 35 jours si négatif).
• Tous les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST 1.1 qui n'a pas été le site de la biopsie prescrite par le protocole. Les critères de définition de la maladie mesurable sont les suivants : tomodensitométrie (avec une épaisseur de tranche de 5 mm) ≥ 10 mm --> diamètre le plus long ; Ganglions lymphatiques par scanner ≥ 15 mm --> mesuré en petit axe
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.
• Thérapie antérieure

Thérapie systémique :

0-1 schéma antérieur de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre du CPRC est autorisé.

Hormonothérapie :

• Les patients doivent être résistants à la castration.
• Avoir échoué/progressé sous abiratérone et/ou enzalutamide.
• Les patients doivent avoir arrêté les anti-androgènes pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude (au moins 6 semaines pour le bicalutamide).

Autre thérapie :

Un traitement préalable avec d'autres agents, tels que la tyrosine kinase ou d'autres agents ciblés est autorisé.

• Les corticostéroïdes systémiques sont autorisés à une dose équivalente à ≤10 mg de prednisone par jour et ne sont autorisés que pour des raisons autres que le traitement du cancer de la prostate (ex : fatigue, anorexie, etc.) ; applications topiques (par ex. éruption cutanée), les sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), collyre ou injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés.
• Les bisphosphonates/dénosumab sont autorisés pour le traitement de l'hypercalcémie, de l'ostéoporose et des troubles osseux.

Immunothérapie :

Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (anti PDL1 et anti CTL-4). Les vaccins et le traitement avec des virus oncolytiques sont autorisés.

Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité réversible liée à un traitement systémique antérieur (chimiothérapie et hormonothérapie) et subir un lavage adéquat comme suit :

Le plus long de l'un des éléments suivants :

• Deux semaines;
• La plus longue de 30 jours ou 5 demi-vies pour les agents expérimentaux ;
• Durée de cycle standard des thérapies standard.

Radiation:

Une radiothérapie externe préalable ou au radium-223 est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soit écoulé entre la dernière dose de rayonnement et la date de randomisation. Des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose après consultation du CCTG. La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée. Le strontium-89 antérieur à tout moment n'est pas autorisé

Chirurgie antérieure :

Une intervention chirurgicale majeure antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soient écoulés entre toute intervention chirurgicale majeure et la date de randomisation, et que la plaie ait cicatrisé.

• Exigences de laboratoire (doit être fait dans les 7 jours avant la randomisation) :

Abs Neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L Hémoglobine ≥ 90 g/L Bilirubine ≤ 1,5 x LSN AST et ALT ≤ 2,5 x LSN ≤ 5,0 LSN (si le patient a des métastases hépatiques) Créatinine sérique < 1,25 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min

• Les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de durvalumab et de tremelimumab, ou pendant 3 mois après la dernière dose de durvalumab seul. Les partenaires féminines d'un sujet masculin doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période.
• Les patients de sexe masculin doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de durvalumab et de tremelimumab ou pendant 3 mois après la dernière dose de durvalumab seul.
• Les sujets ne doivent pas donner de sang pendant leur participation à cette étude ou pendant au moins 90 jours après la dernière perfusion de durvalumab ou de tremelimumab.
• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai pour documenter sa volonté de participer. Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement éclairé (c. les patients mentalement incompétents ou physiquement incapables tels que les patients comateux) ne doivent pas être recrutés dans l'étude. Les patients capables mais physiquement incapables de signer le formulaire de consentement peuvent faire signer le document par leur plus proche parent ou tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l'étude avant que le consentement ne soit demandé.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir des limites géographiques raisonnables (par exemple : 1 ½ heure de route) imposées aux patients pris en compte pour cet essai. La ville de résidence du patient peut être amenée à vérifier sa proximité géographique. Les enquêteurs doivent s'assurer que les patients inscrits à cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des événements indésirables et du suivi.
• Les patients doivent accepter de retourner à leur établissement de soins primaires pour tout événement indésirable pouvant survenir au cours de l'essai.
• Conformément à la politique du CCTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 5 jours ouvrables suivant la randomisation du patient.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes nécessitant un traitement anticancéreux concomitant.
• Les patients présentant des métastases cérébrales ne sont pas éligibles.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (par ex. colite ou maladie de Crohn), diverticulite à l'exception de la diverticulose, de la maladie cœliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. ., au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints d'alopécie.
  • Patients atteints de la maladie de Grave, de vitiligo ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années).
  • Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. à la suite d'un syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif.
• Antécédents d'immunodéficience primaire, antécédents de greffe d'organe allogénique nécessitant une immunosuppression thérapeutique et l'utilisation d'agents immunosuppresseurs dans les 28 jours suivant la randomisation ou antécédents de toxicité à médiation immunitaire grave (grade 3 ou 4) due à une autre immunothérapie ou réaction à la perfusion de grade ≥ 3 .
• Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant la randomisation ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab.
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou au tremelimumab ou à tout excipient. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un anti-CTLA4, y compris le tremelimumab.
• Patients ayant présenté des affections cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou présentant un dysfonctionnement cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente ou troubles du rythme cardiaque ventriculaire nécessitant des médicaments, antécédent de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire de 2e ou 3e degré). Les patients ayant des antécédents cardiaques significatifs, même s'ils sont contrôlés, doivent avoir une FEVG ≥ 50 %.
• Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou thérapie anticancéreuse (sauf la LHRH chez les patients non castrés chirurgicalement).

• Patients atteints de maladies graves ou de conditions médicales qui ne permettraient pas de prendre en charge le patient conformément au protocole (y compris l'administration de corticostéroïdes) ou mettraient le patient en danger. Cela inclut, mais n'est pas limité à :

  • Antécédents de trouble neurologique ou psychiatrique important qui nuirait à la capacité d'obtenir le consentement ou limiterait le respect des exigences de l'étude.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique ; (y compris tout patient connu pour avoir une hépatite B active, une hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la tuberculose ou toute infection nécessitant un traitement systémique).
  • Ulcère peptique actif ou gastrite.
  • Pneumopathie.