Durvalumab med eller uten tremelimumab ved metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata som er kastratresistent.
• Sykdomsprogresjon som definert som ett eller begge av følgende: PSA-progresjon: En stigende PSA med 2 påfølgende stigninger over en referanseverdi (ikke nødvendigvis fortløpende), målt med minimum en ukes mellomrom. PSA som bekrefter progresjon må ha en verdi på ≥ 2 ng/ml (ug/L).

ELLER objektiv progresjon:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Kriterier for beinprogresjon
• Pasienter må kastreres kirurgisk eller medisinsk, med testosteronnivåer på < 50 ng/dL (< 1,7 nM). Pasienter som ikke har gjennomgått orkiektomi må fortsette (eller starte på nytt hvis behandlingen tidligere er avbrutt) LHRH-behandling gjennom hele studien.
• Alle pasienter må ha en tumorblokk fra sin primære eller metastatiske svulst tilgjengelig og samtykke til å frigi blokken/nylig kuttede lysbildene for korrelative analyser, og senteret/patologen må ha samtykket til innsending av prøven(e). Stedet for planlagt biopsi må ikke være den målbare lesjonen.
• Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom. Alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før randomisering (innen 35 dager hvis negativ).
• Alle pasienter må ha minst én målbar lesjon som definert av RECIST 1.1 som ikke har vært stedet for protokollpålagt biopsi. Kriteriene for å definere målbar sykdom er som følger: CT-skanning (med skivetykkelse på 5 mm) ≥ 10 mm --> lengste diameter; Lymfeknuter ved CT-skanning ≥ 15 mm --> målt i kort akse
• Pasienter må være ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.
• Tidligere terapi

Systemisk terapi:

0-1 tidligere behandlingsregime med cytotoksisk kjemoterapi i CRPC-innstillingen er tillatt.

Hormonell terapi:

• Pasienter må være kastratresistente.
• Har mislyktes/fremgang med tidligere abirateron og/eller enzalutamid.
• Pasienter må ha seponert antiandrogener i minst 4 uker før studiestart (minst 6 uker for bicalutamid).

Annen terapi:

Forhåndsbehandling med andre midler, slik som tyrosinkinase eller andre målrettede midler er tillatt.

• Systemiske kortikosteroider er tillatt i en dose tilsvarende ≤10 mg prednison daglig og er kun tillatt av andre grunner enn behandling av prostatakreft (f.eks.: tretthet, anoreksi, etc); aktuelle anvendelser (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt.
• Bisfosfonater/denosumab er tillatt for behandling av hyperkalsemi, osteoporose og skjelettrelaterte hendelser.

Immunterapi:

Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere immunkontrollpunkthemmere (anti PDL1 og anti CTL-4). Vaksiner og behandling med onkolytiske virus er tillatt.

Pasienter må ha kommet seg etter all reversibel toksisitet relatert til tidligere systemisk terapi (kjemoterapi og hormon) og ha tilstrekkelig utvasking som følger:

Den lengste av en av følgende:

• To uker;
• Den lengre av 30 dager eller 5 halveringstider for undersøkelsesmidler;
• Standard sykluslengde for standard terapier.

Stråling:

Forutgående ekstern strålestråling eller radium-223 er tillatt forutsatt at det har gått minst 28 dager (4 uker) mellom siste stråledose og randomiseringsdatoen. Unntak kan gjøres for lavdose ikke-myelosuppressiv strålebehandling etter konsultasjon med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tillatt. Tidligere strontium-89 til enhver tid er ikke tillatt

Tidligere kirurgi:

Forutgående større operasjoner er tillatt forutsatt at det har gått minst 28 dager (4 uker) mellom enhver større operasjon og dato for randomisering, og at sårheling har funnet sted.

• Laboratoriekrav (må gjøres innen 7 dager før randomisering):

Abs nøytrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplater ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobin ≥ 90 g/L Bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST og ALT ≤ 2,5 x ULN ≤ ULN ≤ Serin (serin) har lever met 5,0. 1,25 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min

• Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss spermicid under studien og i 6 måneder etter siste dose av durvalumab og tremelimumab, eller i 3 måneder etter den siste dosen av durvalumab alene. Kvinnelige partnere til en mannlig forsøksperson må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden.
• Mannlige pasienter bør også avstå fra å donere sæd under studien og i 6 måneder etter den siste dosen av durvalumab og tremelimumab eller i 3 måneder etter den siste dosen av durvalumab alene.
• Forsøkspersoner bør ikke donere blod mens de deltar i denne studien, eller i minst 90 dager etter siste infusjon av durvalumab eller tremelimumab.
• Pasientsamtykke må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver pasient må signere et samtykkeskjema før påmelding til forsøket for å dokumentere sin vilje til å delta. Pasienter som ikke kan gi informert samtykke (dvs. mentalt inkompetente pasienter, eller de fysisk uføre ​​som komatøse pasienter) skal ikke rekrutteres til studien. Pasienter som er kompetente, men fysisk ute av stand til å signere samtykkeskjemaet, kan få dokumentet signert av sin nærmeste slektning eller verge. Hver pasient vil få en fullstendig forklaring av studien før samtykke blir bedt om.
• Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Pasienter som er registrert på denne studien må behandles og følges ved deltakersenteret. Dette innebærer at det må være rimelige geografiske grenser (for eksempel: 1 ½ times kjøreavstand) for pasienter som vurderes for denne studien. Pasientens bostedsby kan bli pålagt å bekrefte sin geografiske nærhet. Etterforskere må forsikre seg om at pasientene som er registrert i denne studien vil være tilgjengelige for fullstendig dokumentasjon av behandlingen, uønskede hendelser og oppfølging.
• Pasienter må godta å returnere til primærhelsetjenesten for eventuelle uønskede hendelser som kan oppstå i løpet av forsøket.
• I samsvar med CCTG-policyen skal protokollbehandlingen starte innen 5 virkedager etter pasientens randomisering.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en historie med andre maligniteter som krever samtidig kreftbehandling.
• Pasienter med hjernemetastaser er ikke kvalifisert.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. kolitt eller Crohns sykdom), divertikulitt med unntak av divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt), revmatoid artritt, hypofysitt, etc. ., innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med alopecia.
  • Pasienter med Graves sykdom, vitiligo eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene).
  • Pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning.
• Anamnese med primær immunsvikt, historie med allogen organtransplantasjon som krever terapeutisk immunsuppresjon og bruk av immunsuppressive midler innen 28 dager etter randomisering eller en tidligere historie med alvorlig (grad 3 eller 4) immunmediert toksisitet fra annen immunterapi eller grad ≥ 3 infusjonsreaksjon .
• Levende svekket vaksinasjon gitt innen 30 dager før randomisering eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab.
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab eller tremelimumab eller andre hjelpestoffer. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab eller en anti-CTLA4, inkludert tremelimumab.
• Pasienter som har opplevd ubehandlede og/eller ukontrollerte kardiovaskulære tilstander og/eller har symptomatisk hjertedysfunksjon (ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt i løpet av det foregående året eller hjerteventrikulære arytmier som krever medisinering, historie med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsdefekt). Pasienter med en betydelig hjertehistorie, selv om de er kontrollert, bør ha en LVEF ≥ 50 %.
• Samtidig behandling med andre undersøkelsesmedisiner eller anti-kreftbehandling (unntatt LHRH hos pasienter som ikke er kirurgisk kastrert).

• Pasienter med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke ville tillate pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen (inkludert kortikosteroidadministrasjon), eller ville sette pasienten i fare. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Historie med betydelig nevrologisk eller psykiatrisk lidelse som ville svekke evnen til å innhente samtykke eller begrense overholdelse av studiekrav.
  • Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi; (inkludert pasienter som er kjent for å ha aktiv hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) eller tuberkulose eller enhver infeksjon som krever systemisk behandling).
  • Aktiv magesårsykdom eller gastritt.
  • Lungebetennelse.