Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata haben, das kastrationsresistent ist.
• Krankheitsprogression wie definiert als einer oder beide der folgenden Punkte: PSA-Progression: Ansteigender PSA-Wert mit 2 aufeinanderfolgenden Anstiegen über einen Referenzwert (nicht notwendigerweise nacheinander), gemessen im Abstand von mindestens einer Woche. Der PSA, der die Progression bestätigt, muss einen Wert von ≥ 2 ng/ml (ug/L) haben.

ODER Zielfortschritt:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Kriterien für Knochenprogression
• Die Patienten müssen chirurgisch oder medizinisch kastriert sein und einen Testosteronspiegel von < 50 ng/dl (< 1,7 nM) aufweisen. Patienten, die sich keiner Orchiektomie unterzogen haben, müssen die LHRH-Therapie während der gesamten Studie fortsetzen (oder wieder aufnehmen, wenn sie zuvor abgebrochen wurde).
• Alle Patienten müssen einen Tumorblock von ihrem primären oder metastasierten Tumor zur Verfügung haben und zustimmen, den Block/die kürzlich geschnittenen Objektträger für korrelative Analysen freizugeben, und das Zentrum/der Pathologe muss der Einsendung der Probe(n) zugestimmt haben. Die Stelle der geplanten Biopsie darf nicht die messbare Läsion sein.
• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt werden (innerhalb von 35 Tagen bei negativem Ergebnis).
• Alle Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 aufweisen, die nicht der Ort der gemäß Protokoll vorgeschriebenen Biopsie war. Die Kriterien für die Definition einer messbaren Erkrankung sind wie folgt: CT-Scan (mit einer Schichtdicke von 5 mm) ≥ 10 mm --> längster Durchmesser; Lymphknoten durch CT-Scan ≥ 15 mm --> gemessen in der kurzen Achse
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Vorherige Therapie

Systemische Therapie:

0-1 vorheriges Regime einer zytotoxischen Chemotherapie in der CRPC-Einstellung ist zulässig.

Hormonelle Therapie:

• Die Patienten müssen kastrationsresistent sein.
• Versagen/Fortschritt bei vorheriger Behandlung mit Abirateron und/oder Enzalutamid.
• Patienten müssen Antiandrogene mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (mindestens 6 Wochen für Bicalutamid) abgesetzt haben.

Andere Therapie:

Eine vorherige Behandlung mit anderen Wirkstoffen wie Tyrosinkinase oder anderen zielgerichteten Wirkstoffen ist zulässig.

• Systemische Kortikosteroide sind in einer Dosis von ≤ 10 mg Prednison täglich und nur aus anderen Gründen als der Behandlung von Prostatakrebs erlaubt (z. B. Müdigkeit, Anorexie usw.); topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind zulässig.
• Bisphosphonate/Denosumab sind zur Behandlung von Hyperkalzämie, Osteoporose und skelettbezogenen Ereignissen zugelassen.

Immuntherapie:

Die Patienten haben möglicherweise zuvor keine Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-PDL1 und Anti-CTL-4) erhalten. Impfungen und die Behandlung mit onkolytischen Viren sind zulässig.

Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen systemischen Therapie (Chemotherapie und Hormon) erholt haben und wie folgt eine angemessene Auswaschung aufweisen:

Längste einer der folgenden:

• Zwei Wochen;
• Je länger von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten für Prüfagenten;
• Standardzykluslänge von Standardtherapien.

Strahlung:

Eine vorherige externe Bestrahlung oder Radium-223 ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Randomisierung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine nicht-myelosuppressive Niedrigdosis-Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht zulässig. Vorheriges Strontium-89 ist zu keinem Zeitpunkt zulässig

Vorherige Operation:

Eine vorherige größere Operation ist zulässig, sofern zwischen einer größeren Operation und dem Datum der Randomisierung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.

• Laboranforderungen (Muss innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung erfolgen):

Abs Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/l Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/l Hämoglobin ≥ 90 g/l Bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST und ALT ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 ULN (wenn der Patient Leberwerte hat) Serum-Kreatinin < 1,25 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min

• Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab oder für 3 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab allein ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Die Partnerinnen eines männlichen Probanden müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Männliche Patienten sollten außerdem während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab oder für 3 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab allein auf Samenspenden verzichten.
• Die Probanden sollten während der Teilnahme an dieser Studie oder mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab- oder Tremelimumab-Infusion kein Blut spenden.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterschreiben, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren. Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können (z. geistig inkompetente Patienten oder körperlich eingeschränkte Patienten wie komatöse Patienten) dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die geschäftsfähig, aber physisch nicht in der Lage sind, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, können das Dokument von ihrem nächsten Verwandten oder Erziehungsberechtigten unterzeichnen lassen. Jedem Patienten wird eine vollständige Erklärung der Studie zur Verfügung gestellt, bevor die Zustimmung eingeholt wird.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen (z. B. 1 ½ Stunden Fahrstrecke). Der Wohnort des Patienten kann erforderlich sein, um seine geografische Nähe zu überprüfen. Die Prüfärzte müssen sich vergewissern, dass die für diese Studie registrierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, der unerwünschten Ereignisse und der Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Die Patienten müssen zustimmen, bei allen unerwünschten Ereignissen, die im Verlauf der Studie auftreten können, zu ihrer primären Versorgungseinrichtung zurückzukehren.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 5 Arbeitstagen nach der Randomisierung des Patienten beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die eine gleichzeitige Krebstherapie erfordern.
• Patienten mit Hirnmetastasen sind nicht förderfähig.

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie oder anderen schweren chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw ., innerhalb der letzten 3 Jahre vor Behandlungsbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Alopezie.
  • Patienten mit Morbus Basedow, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre).
  • Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz.
• Primäre Immunschwäche in der Anamnese, allogene Organtransplantation in der Vorgeschichte, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung oder eine Vorgeschichte mit schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch eine andere Immuntherapie oder Grad ≥ 3 Infusionsreaktion .
• Attenuierte Lebendimpfung, verabreicht innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Tremelimumab oder einen sonstigen Bestandteil. Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab.
• Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres oder kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades in der Anamnese). Patienten mit signifikanter kardialer Vorgeschichte sollten, selbst wenn sie kontrolliert sind, eine LVEF ≥ 50 % haben.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Antikrebstherapie (außer LHRH bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten).

• Patienten mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine protokollgemäße Behandlung des Patienten (einschließlich der Verabreichung von Kortikosteroiden) nicht zulassen oder den Patienten einem Risiko aussetzen würden. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychiatrischen Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, eine Einwilligung zu erhalten oder die Einhaltung der Studienanforderungen einzuschränken.
  • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert; (einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie aktive Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Tuberkulose oder andere Infektionen haben, die eine systemische Therapie erfordern).
  • Aktive Magengeschwüre oder Gastritis.
  • Pneumonitis.