Durvalumab med eller utan tremelimumab vid metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftat adenocarcinom i prostatan som är kastratresistent.
• Sjukdomsprogression definierad som en eller båda av följande: PSA-progression: En stigande PSA med 2 efterföljande ökningar över ett referensvärde (inte nödvändigtvis i följd), mätt med minst en veckas mellanrum. PSA som bekräftar progression måste ha ett värde på ≥ 2 ng/ml (ug/L).

ELLER Objektiv progression:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Kriterier för benprogression
• Patienter måste kastreras kirurgiskt eller medicinskt, med testosteronnivåer på < 50 ng/dL (< 1,7 nM). Patienter som inte har genomgått orkiektomi måste fortsätta (eller återuppta om behandlingen avbrutits tidigare) LHRH-behandlingen under hela studien.
• Alla patienter måste ha ett tumörblock från sin primära eller metastaserade tumör tillgängligt och samtycke till att släppa blocket/nyligen klippta objektglasen för korrelativa analyser och centret/patologen måste ha samtyckt till inlämnandet av provet/proverna. Platsen för planerad biopsi får inte vara den mätbara lesionen.
• Förekomst av kliniskt och/eller radiologiskt dokumenterad sjukdom. Alla radiologistudier måste utföras inom 28 dagar före randomisering (inom 35 dagar om negativa).
• Alla patienter måste ha minst en mätbar lesion enligt definitionen i RECIST 1.1 som inte har varit platsen för den protokollförordnade biopsien. Kriterierna för att definiera mätbar sjukdom är följande: CT-skanning (med skivtjocklek på 5 mm) ≥ 10 mm --> längsta diameter; Lymfkörtlar med datortomografi ≥ 15 mm --> mätt i kort axel
• Patienterna måste vara ≥ 18 år gamla.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
• Tidigare terapi

Systemisk terapi:

0-1 tidigare regim av cytotoxisk kemoterapi i CRPC-miljön är tillåten.

Hormonterapi:

• Patienterna måste vara kastratresistenta.
• Har misslyckats/framskridit med tidigare abirateron och/eller enzalutamid.
• Patienter måste ha avbrutit antiandrogener i minst 4 veckor innan studiestart (minst 6 veckor för bicalutamid).

Annan terapi:

Tidigare behandling med andra medel, såsom tyrosinkinas eller andra målinriktade medel är tillåtet.

• Systemiska kortikosteroider är tillåtna i en dos motsvarande ≤10 mg prednison dagligen och är endast tillåtna av andra skäl än behandling av prostatacancer (ex: trötthet, anorexi, etc); aktuella tillämpningar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna.
• Bisfosfonater/denosumab är tillåtna för behandling av hyperkalcemi, osteoporos och skelettrelaterade händelser.

Immunterapi:

Patienter kanske inte har fått tidigare immunkontrollpunktshämmare (anti PDL1 och anti CTL-4). Vacciner och behandling med onkolytiska virus är tillåtet.

Patienterna måste ha återhämtat sig från all reversibel toxicitet relaterad till tidigare systemisk behandling (kemoterapi och hormon) och ha adekvat tvättning enligt följande:

Den längsta av något av följande:

• Två veckor;
• Det längre av 30 dagar eller 5 halveringstider för undersökningsmedel;
• Standardcykellängd för standardterapier.

Strålning:

Tidigare extern strålstrålning eller radium-223 är tillåten förutsatt att minst 28 dagar (4 veckor) har förflutit mellan den sista stråldosen och datumet för randomiseringen. Undantag kan göras för lågdos icke-myelosuppressiv strålbehandling efter samråd med CCTG. Samtidig strålbehandling är inte tillåten. Tidigare strontium-89 är inte tillåtet när som helst

Tidigare operation:

Föregående större operation är tillåten förutsatt att minst 28 dagar (4 veckor) har förflutit mellan en större operation och datum för randomisering, och att sårläkning har skett.

• Laboratoriekrav (måste göras inom 7 dagar före randomisering):

Abs neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Trombocyter ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobin ≥ 90 g/L Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ASAT och ALT ≤ 2,5 x ULN ≤ ULN ≤ Serin < Serin har patienten 5,0 liv. 1,25 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min

• Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel under studien och i 6 månader efter den sista dosen av durvalumab och tremelimumab, eller i 3 månader efter den sista dosen av enbart durvalumab. Kvinnliga partners till en manlig försöksperson måste använda en mycket effektiv preventivmetod under denna period.
• Manliga patienter bör också avstå från att donera spermier under studien och i 6 månader efter den sista dosen av durvalumab och tremelimumab eller i 3 månader efter den sista dosen av enbart durvalumab.
• Försökspersoner ska inte donera blod medan de deltar i denna studie, eller under minst 90 dagar efter den sista infusionen av durvalumab eller tremelimumab.
• Patientsamtycke måste erhållas på lämpligt sätt i enlighet med tillämpliga lokala och regulatoriska krav. Varje patient måste underteckna ett samtyckesformulär innan de registreras i prövningen för att dokumentera sin vilja att delta. Patienter som inte kan ge informerat samtycke (dvs. mentalt inkompetenta patienter eller fysiskt inkapabla patienter, såsom patienter i koma) ska inte rekryteras till studien. Patienter som är kompetenta men fysiskt oförmögna att underteckna samtyckesformuläret kan få dokumentet undertecknat av sin närmaste släkting eller vårdnadshavare. Varje patient kommer att få en fullständig förklaring av studien innan samtycke begärs.
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning. Patienter som är registrerade i denna prövning måste behandlas och följas på det deltagande centrumet. Detta innebär att det måste finnas rimliga geografiska gränser (till exempel: 1 ½ timmes körsträcka) för patienter som övervägs för denna prövning. Patientens hemort kan behöva verifiera sin geografiska närhet. Utredarna måste försäkra sig om att patienterna som är registrerade i denna studie kommer att vara tillgängliga för fullständig dokumentation av behandlingen, biverkningar och uppföljning.
• Patienter måste gå med på att återvända till sin primärvårdsinrättning för eventuella biverkningar som kan inträffa under prövningens gång.
• I enlighet med CCTG-policyn ska protokollbehandling påbörjas inom 5 arbetsdagar efter patientens randomisering.

Exklusions kriterier:

• Patienter med en historia av andra maligniteter som kräver samtidig anticancerbehandling.
• Patienter med hjärnmetastaser är inte berättigade.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (t. kolit eller Crohns sjukdom), divertikulit med undantag för divertikulos, celiaki eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd förknippade med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom (granulomatos med polyangit), reumatoid artrit, hypofysisk artrit, etc. ., inom de senaste 3 åren före behandlingens början. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med alopeci.
  • Patienter med Graves sjukdom, vitiligo eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren).
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonersättning.
• Historik med primär immunbrist, anamnes på allogen organtransplantation som kräver terapeutisk immunsuppression och användning av immunsuppressiva medel inom 28 dagar efter randomisering eller en tidigare historia av allvarlig (grad 3 eller 4) immunförmedlad toxicitet från annan immunterapi eller grad ≥ 3 infusionsreaktion .
• Levande försvagad vaccination ges inom 30 dagar före randomisering eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab.
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab eller tremelimumab eller något hjälpämne. All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4, inklusive tremelimumab.
• Patienter som har upplevt obehandlade och/eller okontrollerade kardiovaskulära tillstånd och/eller har symtomatisk hjärtdysfunktion (instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt under det föregående året eller hjärtkammarytmier som kräver medicinering, anamnes på 2:a eller 3:e gradens atrioventrikulära överledningsdefekter). Patienter med en betydande hjärthistoria, även om de är kontrollerade, bör ha en LVEF ≥ 50 %.
• Samtidig behandling med andra prövningsläkemedel eller anticancerterapi (förutom LHRH hos patienter som inte är kirurgiskt kastrerade).

• Patienter med allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som inte skulle tillåta patienten att hanteras enligt protokollet (inklusive administrering av kortikosteroider), eller skulle utsätta patienten för risk. Detta inkluderar men är inte begränsat till:

  • Tidigare betydande neurologisk eller psykiatrisk störning som skulle försämra förmågan att erhålla samtycke eller begränsa efterlevnaden av studiekraven.
  • Aktiv infektion som kräver systemisk terapi; (inklusive alla patienter som är kända för att ha aktiv hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) eller tuberkulos eller någon infektion som kräver systemisk behandling).
  • Aktiv magsårsjukdom eller gastrit.
  • Pneumonit.