Durvalumab s tremelimumabem nebo bez něj u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty, který je rezistentní na kastraci.
• Progrese onemocnění, jak je definována jako jedna nebo obě z následujících: Progrese PSA: Stoupající PSA se 2 následnými vzestupy nad referenční hodnotu (ne nutně po sobě), měřeno s odstupem minimálně jednoho týdne. PSA, který potvrzuje progresi, musí mít hodnotu ≥ 2 ng/ml (ug/l).

NEBO Cílový postup:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Kritéria pro progresi kosti
• Pacienti musí být chirurgicky nebo lékařsky kastrováni s hladinami testosteronu < 50 ng/dl (< 1,7 nM). Pacienti, kteří nepodstoupili orchiektomii, musí pokračovat (nebo obnovit, pokud byla dříve přerušena) terapii LHRH během studie.
• Všichni pacienti musí mít k dispozici nádorový blok z primárního nebo metastatického nádoru a musí souhlasit s uvolněním bloku/nedávno vyříznutých sklíček pro korelační analýzy a centrum/patolog musí souhlasit s předložením vzorku(ů). Místem plánované biopsie nesmí být měřitelná léze.
• Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před randomizací (do 35 dnů, pokud jsou negativní).
• Všichni pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou v RECIST 1.1, která nebyla místem protokolem nařízené biopsie. Kritéria pro definování měřitelného onemocnění jsou následující: CT sken (s tloušťkou řezu 5 mm) ≥ 10 mm --> nejdelší průměr; Lymfatické uzliny podle CT skenu ≥ 15 mm --> měřeno v krátké ose
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Předchozí terapie

Systémová terapie:

0-1 předchozí režim cytotoxické chemoterapie v nastavení CRPC je povolen.

Hormonální terapie:

• Pacienti musí být rezistentní na kastraci.
• Selhaly/postoupily při předchozí léčbě abirateronem a/nebo enzalutamidem.
• Pacienti musí vysadit antiandrogeny alespoň 4 týdny před vstupem do studie (nejméně 6 týdnů u bikalutamidu).

Jiná terapie:

Předchozí léčba jinými činidly, jako je tyrosinkináza nebo jiná cílená činidla, je přípustná.

• Systémové kortikosteroidy jsou povoleny v dávce ekvivalentní ≤10 mg prednisonu denně a jsou povoleny pouze z jiných důvodů, než je léčba rakoviny prostaty (např. únava, anorexie atd.); lokální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny.
• Bisfosfonáty/denosumab jsou povoleny k léčbě hyperkalcémie, osteoporózy a kostních příhod.

Imunoterapie:

Pacienti možná dříve nedostávali inhibitory kontrolních bodů imunity (anti PDL1 a anti CTL-4). Vakcíny a léčba onkolytickými viry je přípustná.

Pacienti se musí zotavit ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí systémovou terapií (chemoterapie a hormony) a musí mít adekvátní vymytí následujícím způsobem:

Nejdelší z následujících:

• Dva týdny;
• Delší z 30 dnů nebo 5 poločasů pro zkoumané látky;
• Standardní délka cyklu standardních terapií.

Záření:

Předchozí ozáření zevním paprskem nebo radiem-223 je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou záření a datem randomizace uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny). Výjimku lze učinit u nízkodávkované nemyelosupresivní radioterapie po konzultaci s CCTG. Souběžná radioterapie není povolena. Předchozí stroncium-89 kdykoli není povoleno

Předchozí operace:

Předchozí velký chirurgický zákrok je povolen za předpokladu, že mezi velkým chirurgickým výkonem a datem randomizace uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny) a došlo k zahojení rány.

• Laboratorní požadavky (Musí být provedeno do 7 dnů před randomizací):

Abs Neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/L Trombocyty ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobin ≥ 90 g/L Bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST a ALT ≤ 2,5 x ULN u pacienta s kreem ≤tin 5,0 ULN 1,25 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min

• Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce samotného durvalumabu používat mužský kondom a spermicid. Partnerky mužského subjektu musí po toto období používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Muži by se také měli zdržet darování spermatu během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce samotného durvalumabu.
• Subjekty by neměly darovat krev během účasti v této studii nebo po dobu alespoň 90 dnů po poslední infuzi durvalumabu nebo tremelimumabu.
• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před zařazením do studie podepsat formulář souhlasu, aby doložil svou ochotu zúčastnit se. Pacienti, kteří nemohou dát informovaný souhlas (tj. duševně nekompetentní pacienti nebo fyzicky nezpůsobilí pacienti, jako jsou pacienti v kómatu), nemají být do studie zařazeni. Pacienti způsobilí, ale fyzicky neschopní podepsat formulář souhlasu, mohou nechat dokument podepsat jejich nejbližší příbuzný nebo zákonný zástupce. Před vyžádáním souhlasu bude každému pacientovi poskytnuto úplné vysvětlení studie.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti registrovaní v této studii musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru. To znamená, že musí být stanoveny rozumné geografické limity (například: 1 ½ hodiny jízdy autem) pro pacienty, kteří jsou zvažováni pro tuto studii. Město bydliště pacienta může být požádáno o ověření jeho geografické blízkosti. Zkoušející se musí ujistit, že pacienti registrovaní v této studii budou k dispozici pro kompletní dokumentaci léčby, nežádoucích účinků a sledování.
• Pacienti musí souhlasit s návratem do svého zařízení primární péče v případě jakýchkoli nežádoucích příhod, které se mohou vyskytnout v průběhu studie.
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 5 pracovních dnů od randomizace pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných malignit vyžadujících současnou protinádorovou léčbu.
• Pacienti s metastázami v mozku nejsou způsobilí.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida s výjimkou divertikulózy, celiakie nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd. během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s alopecií.
  • Pacienti s Graveovou chorobou, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci.
• Anamnéza primární imunodeficience, anamnéza alogenní transplantace orgánu, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresivních látek do 28 dnů od randomizace nebo předchozí anamnéza těžké (3. nebo 4. stupně) imunitně zprostředkované toxicity z jiné imunitní terapie nebo infuzní reakce stupně ≥ 3 .
• Živá atenuovaná vakcinace podaná do 30 dnů před randomizací nebo do 30 dnů po podání durvalumabu.
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo anti-CTLA4, včetně tremelimumabu.
• Pacienti, kteří prodělali neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární stavy a/nebo mají symptomatickou srdeční dysfunkci (nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během předchozího roku nebo srdeční ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně). Pacienti s významnou srdeční anamnézou, i když jsou kontrolováni, by měli mít LVEF ≥ 50 %.
• Současná léčba jinými hodnocenými léky nebo protinádorová léčba (kromě LHRH u pacientů, kteří nejsou chirurgicky kastrováni).

• Pacienti se závažnými onemocněními nebo zdravotními stavy, které by neumožňovaly léčbu pacienta podle protokolu (včetně podávání kortikosteroidů), nebo by pacienta ohrožovaly. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Anamnéza významné neurologické nebo psychiatrické poruchy, která by narušila schopnost získat souhlas nebo omezila dodržování požadavků studie.
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu; (včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má aktivní hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo tuberkulózu nebo jakoukoli infekci vyžadující systémovou léčbu).
  • Aktivní peptický vřed nebo gastritida.
  • Pneumonitida.